Utilización de un inhibidor de 15-hidroxi prostaglandina deshidrogenasa para favorecer la pigmentación de la piel o de las faneras.

Utilización no terapéutica de al menos un inhibidor de la 15-hidroxi-prostaglandina deshidrogenasa (o 15-PGDH) para favorecer la pigmentación de la piel o de las faneras,

siendo dicho inhibidor un compuestos heterocíclicos de fórmula (I) o una de sus sales:**Fórmula**

en la que:

- Hy representa un heterociclo a 4, 5, 6 o 7 átomos que comprende eventualmente al menos una función carbonilo y/o una función tiocarbonilo, siendo dicho heterociclo eventualmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre un halógeno, los grupos OR, SR, NRR', COR, CSR, NRCONR'R", C(≥NR)R', C(≥NR)NR'R", NRC(≥NR')NR"R"', OCOR, COSR, SCOR, CSNRR', NRCSR', NRCSNR'R", COOR, CONRR', CF3, CN, NRCOR', 10 SO2R', SO2NRR', NRSO2R', los radicales alquilo lineales o ramificados, saturados o insaturados, de C1-C20, los anillos de 4 a 7 átomos, saturados o insaturados, que contienen eventualmente al menos un heteroátomo, pudiendo estos anillos estar separados o unidos, pudiendo los radicales alquilo y los anillos, además, estar sustituidos, en los que R, R', R" y R"', idénticos o diferentes, designan un hidrógeno, un radical alquilo de C1-C20 lineal o ramificado o un radical arilo, eventualmente sustituido;

- G representa O, S, NH;

- R1, R2 y R3 representan independientemente entre sí un hidrógeno, un halógeno, un grupo OR0, SR0, NR0R0', COR0, CSR0, NR0CONR0'R0", C(≥NR0)R0', C(≥NR0)NR0'R0", NR0C(≥NR0')NR0"R0'", OCOR0, COSR0, SCOR0, CSNR0R0', NR0CSR0', NR0CSNR0'R0", COOR0, CONR0R0', CF3, NO2, CN, NR0COR'0, SO2R'0, SO2NR0R'0. NR0SO2R'0, un radical alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado, de C1-C20, al menos un anillo de 4 a 7 átomos, saturado o insaturado, que contiene eventualmente al menos un heteroátomo, pudiendo los anillos estar separados o unidos, pudiendo los radicales alquilo y los anillos, además, estar sustituidos, en los que R0, R0', R0" y R0"', idénticos o diferentes, designan un hidrógeno, un radical alquilo de C1-C20 lineal o ramificado o un radical arilo, eventualmente sustituido.

Utilizacion de un inhibidor de 15-hidroxi prostaglandina deshidrogenasa para favorecer la pigmentacion de la piel o de las faneras La presente solicitud describe un procedimiento cosmetico para favorecer la pigmentacion de la piel y/o de las faneras, en particular del cabello y/o del pelo, y la utilizacion de inhibidores de 15 hidroxi-prostaglandina deshidrogenasa en composiciones destinadas a luchar contra la canicie. Describe en particular la utilizacion de compuestos tetrazolicos, estiril-pirazol, fenil-funaros, fenil-tiofeno, feni-pirrazol, pirazol-carboxamida, 2-tioacetamida o azoicos como agente para favorecer la pigmentacion de la piel y/o de las faneras y/o para limitar y/o prevenir la despigmentacion.

El color del cabello y de la piel humana esta en funcion de diferentes factores y en particular de las estaciones del ano, de la raza, del sexo y de la edad. Esta principalmente determinado por la concentracion de melanina producida por los melanocitos. Los melanocitos son las celulas especializadas que, por medio de organelos particulares, los melanosomas, sintetizan la melanina.

La sintesis de la melanina o melanogenesis es compleja y hace intervenir esquematicamente las principales etapas siguientes:

Tirosina - Dopa - Dopaquinona - Dopacroma - Melanina La tirosina (monofenol dihidroxil fenilalanina: oxigeno oxidorreductasa EC 1.14.18.1) interviene en esta sucesion de reacciones catalizando en particular la reaccion de transformacion de la tirosina en Dopa (dihidroxifenilalanina) y la reaccion de transformacion de la Dopa en Dopaquinona.

La parte superior del foliculo piloso se presenta como una invaginacion tubular de la epidermis que penetra hasta las capas profundas de la dermis. La parte inferior, o bulbo piloso, comprende ella misma una invaginacion, en la que se encuentra la papila dermica. Se encuentra, alrededor de la papila dermica, en la parte inferior del bulbo, una zona poblada de celulas con alto indice de proliferacion (celulas de la matriz) . Estas celulas son los precursores de las celulas queratinizadas que constituiran el cabello. Las celulas que resultan de la proliferacion de estos precursores migran verticalmente en el bulbo y se queratinizan progresivamente en la parte superior del bulbo, este conjunto de celulas queratinizadas formara el tallo piloso. La pigmentacion del cabello y del pelo requiere la presencia de melanocitos a nivel del bulbo del foliculo piloso. Estos melanocitos estan en un estado activo, es decir que sintetizan unas melaninas. Estos pigmentos son transmitidos a los queratinocitos destinados a formar el tallo piloso, lo que conducira al crecimiento de un cabello o de un pelo pigmentado. Esta estructura se denomina "unidad folicular de pigmentacion".

Se sabe que en la mayoria de las poblaciones, la coloracion marron de la piel y el mantenimiento de una coloracion constante del cabello son aspiraciones importantes.

Se admite que la aparicion de pelo y/o de cabello gris o blanco, o canicie, esta asociada a una disminucion de melanina en el tallo piloso. Este fenomeno aparece naturalmente durante la vida de un individuo. Sin embargo, el ser humano busca tener un aspecto mas joven y, con un objetivo estetico, esta frecuentemente tentado en luchar contra este fenomeno, sobretodo cuando este se produce a una edad relativamente precoz.

Asi, se han propuesto numerosas soluciones en el campo de la coloracion artificial con respecto a colorantes exogenos que pretenden dar al cabello una coloracion la mas parecida posible a la que tiene naturalmente. 0tro enfoque consiste en estimular la via natural de la pigmentacion.

Entre las soluciones propuestas, se pueden citar unas composiciones que contienen un inhibidor de fosfodiesterasas (W09517161) , unos fragmentos de ADN (W09501773) , el diacilglicerol (W09404122) , unas prostaglandinas (W09511003) , unos derivados de pirimidina-3-oxido (EP 829260) , o el acido oleico (US 5.514.374) .

Sin embargo, existe todavia la necesidad de nuevas soluciones eficaces para favorecer la pigmentacion de la piel, del cabello y/o del pelo, y por lo tanto prevenir o disminuir la canicie.

De manera inesperada, la solicitante ha encontrado ahora que era posible estimular la sintesis de la melanina mediante melanocitos, inhibiendo especificamente la degradacion de las prostaglandinas sintetizadas por estos melanocitos o las presentes en su entorno.

Por ello, la presente solicitud describe la utilizacion de al menos un inhibidor de la 15-hidroxi-prostaglandina deshidrogenasa en una composicion, o para la preparacion de una composicion destinada a favorecer la pigmentacion de la piel o de las faneras, en particular del cabello y/o del pelo.

La presente invencion se refiere en particular a la utilizacion no terapeutica de al menos un inhibidor de la 15-hidroxiprostaglandina deshidrogenasa (o 15-PGDH) en una composicion, estando el inhibidor destinado a favorecer la pigmentacion de la piel o de las faneras, siendo dicho inhibidor un compuesto heterociclico de formula (I) o una de sus sales:

en la que:

-Hy representa un heterociclo de 4, 5, 6 o 7 atomos, que comprende eventualmente al menos una funcion carbonilo y/o una funcion tiocarbonilo, estando dicho heterociclo eventualmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre un halogeno, los grupos 0R, SR, NRR', C0R, CSR, NRC0NR'R", C (=NR) R', C (=NR) NR'R", NRC (=NR') NR"R"', 0C0R, C0SR, SC0R, CSNRR', NRCSR', NRCSNR'R", C00R, C0NRR', CF3, CN. NRC0R', S02R', S02NRR', NRS02R', los radicales alquilo lineales o ramificados, saturados o insaturados, de C1-C20, los anillos de 4 a 7 atomos, saturados o insaturado, que contienen eventualmente al menos un heteroatomo, pudiendo estar estos anillos separados o juntos, pudiendo los radicales alquilo y los anillos, ademas, estar sustituidos, en la que R, R', R" y R"', identicos o diferentes, designan un hidrogeno, un radical alquilo de C1-C20, lineal o ramificado o un radical arilo, eventualmente sustituido;

G representa 0, S, NH;

R1, R2 y R3 representan, independientemente entre ellos, un hidrogeno, un halogeno, un grupo 0R0, SR0, NR0R0', C0R0, CSR0, NR0C0NR0R0", C (=NR0) R0', C (=NR0) NR0'R0", NR0C (=NR0') NR0"R0"', 0C0R0, C0SR0, SC0R0, CSNR0R0', NR0CSR0', NR0CSNR0'R0", C00R0, C0NR0R0', CF3, N02, CN, NR0C0R'0, S02R'0, S02NR0R'0, NR0S02R'0, un radical alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado, de C1-C20, al menos un anillo de 4 a 7 atomos, saturado o insaturado, que contiene eventualmente al menos un heteroatomo, pudiendo estar los anillos separados o juntos, pudiendolos radicalesalquilo y los anillos estar, ademas, sustituidos, en laque R0, R0', R0" y R0"', identicos o diferentes, designan un hidrogeno, un radical alquilo de C1-C20, lineal o ramificado o un radical arilo, eventualmente sustituido.

Se describio anteriormente la implicacion de ciertas prostaglandinas en la pigmentacion en el ser humano o en el animal, del pelo o de la piel (Wand M., 1997, Arch. 0phtalmol, 115; Abdel Malek et al., 1987, cancer Res., 47) .

Sin embargo, las prostaglandinas son unas moleculas con un tiempo medio de vida biologica muy corto y que actuan de manera autocrina o paracrina, lo que traduce el caracter local y labil del metabolismo de las prostaglandinas (Narumiya S et al., 1999, Physiol Rev, 79 (4) , 1193-1226) .

De manera sorprendente, la solicitante ha puesto ahora en evidencia que una enzima especificamente implicada en la degradacion de estas prostaglandinas esta expresada en los fibroblastos de la papila dermica del cabello, que es un compartimiento determinante para la vida del cabello. En efecto, la solicitante ha probado ahora la expresion de 15-hidroxi-prostaglandina deshidrogenasa (15-PGDH) a este nivel.

Ademas, se ha mostrado, en el ambito de la invencion, que esta enzima esta asimismo expresada en el melanocito del cabello, lo que nunca se habia puesto en evidencia hasta ahora.

La 15-PGDH es una enzima clave en la desactivacion de las prostaglandinas; la 15-PGDH de tipo 1 responde a la clasificacion EC 1.1.1.141 y es NAD+ dependiente. Esta encima cataliza una reaccion de oxidacion sobre el carbono 15 del hidroxilo en cetona. Se ha aislado de rinon de cerdo; se ha observado en particular su inhibicion por una hormona tiroidea, la tri-yodo tironina, a dosis muy superiores a las dosis fisiologicas. La 15-PGDH de tipo 2 es NADP dependiente.

Sin embargo, no se habia puesto en evidencia jamas la presencia de 15-PGDH en la papila dermica y en el melanocito del cabello, y no se habia propuesto nunca utilizar un inhibidor de 15-PGDH para favorecer la pigmentacion de la piel, del pelo y/o del cabello.

Conforme a la invencion, es posible regular localmente el indice de prostaglandinas (cuyo modo de accion es autocrina y paracrina) en particular el presente a nivel... [Seguir leyendo]

1. Utilizacion no terapeutica de al menos un inhibidor de la 15-hidroxi-prostaglandina deshidrogenasa (o 15-PGDH) para favorecer la pigmentacion de la piel o de las faneras, siendo dicho inhibidor un compuestos heterociclicos de formula (I) o una de sus sales:

en la que:

-Hy representa un heterociclo a 4, 5, 6 o 7 atomos que comprende eventualmente al menos una funcion carbonilo y/o una funcion tiocarbonilo, siendo dicho heterociclo eventualmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre un halogeno, los grupos 0R, SR, NRR', C0R, CSR, NRC0NR'R", C (=NR) R', C (=NR) NR'R", NRC (=NR') NR"R"', 0C0R, C0SR, SC0R, CSNRR', NRCSR', NRCSNR'R", C00R, C0NRR', CF3, CN, NRC0R', S02R', S02NRR', NRS02R', los radicales alquilo lineales o ramificados, saturados o insaturados, de C1-C20, los anillos de 4 a 7 atomos, saturados o insaturados, que contienen eventualmente al menos un heteroatomo, pudiendo estos anillos estar separados o unidos, pudiendo los radicales alquilo y los anillos, ademas, estar sustituidos, en los que R, R', R" y R"', identicos o diferentes, designan un hidrogeno, un radical alquilo de C1-C20 lineal o ramificado o un radical arilo, eventualmente sustituido;

- G representa 0, S, NH;

-R1, R2 y R3 representan independientemente entre si un hidrogeno, un halogeno, un grupo 0R0, SR0, NR0R0', C0R0, CSR0, NR0C0NR0'R0", C (=NR0) R0', C (=NR0) NR0'R0", NR0C (=NR0') NR0"R0'", 0C0R0, C0SR0, SC0R0, CSNR0R0', NR0CSR0', NR0CSNR0'R0", C00R0, C0NR0R0', CF3, N02, CN, NR0C0R'0, S02R'0, S02NR0R'0. NR0S02R'0, un radical alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado, de C1-C20, al menos un anillo de 4 a 7 atomos, saturado o insaturado, que contiene eventualmente al menos un heteroatomo, pudiendo los anillos estar separados o unidos, pudiendo los radicales alquilo y los anillos, ademas, estar sustituidos, en los que R0, R0', R0" y R0"', identicos o diferentes, designan un hidrogeno, un radical alquilo de C1-C20 lineal o ramificado o un radical arilo, eventualmente sustituido.

2. Utilizacion de al menos un inhibidor de la 15-hidroxi-prostaglandina deshidrogenasa segun la reivindicacion 1, caracterizada por que el compuesto heterociclico presenta la formula (IV) siguiente:

en la que Z, Z' y G representan independientemente 0 o S; X representa 0, NH o S; R representa el hidrogeno o un radical alquilo lineal o ramificado, saturado de C1-C10; uno al menos de R2 y R3 representa un hidrogeno, CN, N02, CF3, un radical fenilo, 0R0 o C00R0, un radical alquilo lineal o ramificado, saturado de C1-C20 y mejor de C1-C10, eventualmente sustituido por 0R0, con R0 que tiene el valor H o un radical alquilo, lineal o ramificado, saturado de C1-C20 y mejor de C1-C10, con la condicion de que cuando X = S y Z = Z' = G o Z f Z', entonces R2 y R3 sean diferentes de C00H.

3. Utilizacion segun la reivindicacion 2, caracterizada por que cuando Z = Z' = G, uno al menos de los R2 y R3 representa CF3 o C00R0 con R0 como un radical alquilo, lineal o ramificado, saturado de C1-C10 y mejor de C1-C5; o cuando Z = Z' y son diferentes de G, uno al menos de los R2 y R3 representa CF3 o C00R0, con R0 como H.

4. Utilizacion segun al menos una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por que la sal del compuesto de formula (I) es una sal seleccionada entre las sales de sodio, de potasio, las sales de zinc (Zn2+) , de calcio (Ca2+) , de cobre (Cu2+) , de hierro (Fe2+) , de estroncio (Sr2+) , de magnesio (Mg2+) , de manganeso (Mn2+) , de amonio, las sales de tri-etanolamina, mono-etanolamina, di-etanolamina, hexadecilamina, N, N, N', N'-tetrakis- (hidroxi-propil

2) etilendiamina, tris-hidroximetil aminometano, los hidroxidos, los carbonatos, los halogenuros , los sulfatos, los fosfatos, los nitratos.

5. Utilizacion de al menos un inhibidor de 15-PGDH segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que el inhibidor es un inhibidor especifico de la 15-PGDH, para el cual la relacion entre la actividad inhibidora de 15-PGDH y la actividad inhibidora de la prostaglandina F sintasa es superior a 1.

6. Utilizacion segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, segun la cual dicho inhibidor de 15-PGDH esta contenido en una composicion.

7. Utilizacion de al menos un inhibidor de la 15 hidroxi-prostaglandina deshidrogenasa segun la reivindicacion 6, caracterizada por que la composicion esta destinada a una administracion por via topica.

8. Utilizacion segun una de las reivindicaciones 6 a 7, caracterizada por que la composicion esta destinada a ser aplicada sobre la piel, el cabello y/o el pelo.

9. Utilizacion de al menos un inhibidor de la 15 hidroxi-prostaglandina deshidrogenasa segun una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada por que el inhibidor de 15-hidroxi-prostaglandina deshidrogenasa esta encapsulado en una estructura seleccionada entre las microesferas, las nanoesferas, las oleosomas, y las nanocapsulas.

10. Utilizacion no terapeutica de una composicion cosmetica que contiene al menos un inhibidor de la 15 hidroxiprostaglandina deshidrogenasa segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para el tratamiento de la canicie.

11. Utilizacion de al menos un inhibidor de la 15-PGDH, segun una de las reivindicaciones 7 a 10, caracterizada por que el inhibidor es un inhibidor especifico de la 15-PGDH de tipo 1.

12. Utilizacion segun al menos una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada por que la composicion contiene, ademas, al menos un agente que favorece la pigmentacion del cabello y/o del pelo diferente de un inhibidor de la 15 hidroxi-prostaglandina deshidrogenasa.

13. Utilizacion segun al menos una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada por que la composicion contiene ademas al menos un agente acelerador de penetracion.

14. Utilizacion segun una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada por que la composicion contiene ademas al menos una prostaglandina o un derivado de prostaglandina.

15. Utilizacion segun la reivindicacion 14, caracterizada por que la composicion contiene ademas al menos un compuesto seleccionado entre la prostaglandina PGE1, PGE2, sus sales, sus esteres, sus analogos, y sus derivados, los agonistas del receptor de la prostaglandina F2 alfa (FP-R) en particular el latanoprost, el fluprostenol, el cloprostenol, el travoprost , el bimatoprost, los agonistas de los receptores de la prostaglandina E2 (EP1-R, EP2-R, EP3-R, EP4-R) tal como el 17 fenilo PGE2, el viprostol, el butaprost, el misoprostol, la sulprostona, el 16, 16 dimetilo PGE2, 11 desoxi-PGE1, el 1 desoxi-PGE1, los agonistas y sus esteres del receptor de la prostaciclina (IP) tal como el cicaprost, el iloprost, la isopcarbaciclina, el beraprost, los agonistas y sus esteres del receptor de la prostaglandina D2 tal como BW245C (acido (4S) - (3-[ (3R, S) -3-ciclohexil-3-isopropil]-2, 5-dioxo) 4imidazolidineheptanoico) , el (acido (4R) - (3-