Uso de una matriz para la eliminación de proteína C reactiva de fluidos biológicos.

Uso de una matriz que contiene compuestos que tienen la propiedad de unirse al menos temporalmente a PCRhumana,

para la preparación de una agente farmacéutico para la eliminación extracorpórea de PCR humana defluidos biológicos de un paciente para la profilaxis y/o el tratamiento de infarto de miocardio y ataque de apoplejía, enel que los compuestos que tienen la propiedad de unirse al menos temporalmente a PCR humana se seleccionandel grupo que comprende lípidos, lisofosfolípidos, lisofosfatidilcolina, péptidos, péptidos con aminoácidos cargados,péptidos que contienen la secuencia ArgProArg, polipéptidos, anticuerpos, anticuerpos monoclonales, fragmentos deanticuerpos, anticuerpos manipulados, fosfocolina, derivados de fosfocolina, ADN y derivados de ADN y aptámeros,

y

en el que la matriz comprende además materiales de sustrato de matriz seleccionados del grupo constituido porEupergit, polisulfona, polivinilpirrolidona, silicona formateada, Sepharose, perlas acrílicas, agarosa, matrices decelulosa, matrices cerámicas, perlas de vidrio y/o sílice en fase sólida o mezclas y/o derivados de estas sustancias.

Uso de una matriz para la eliminación de proteína C reactiva de fluidos biológicos La presente invención se refiere a un procedimiento para la reducción del riesgo desencadenado por elevadas cantidades de proteína C reactiva (PCR) mediante la realización de una perfusión extracorpórea de plasma sanguíneo de pacientes en riesgo de enfermedades cardiovasculares mediante un aparato como, por ejemplo, una columna que contiene material de matriz absorbente que contiene lípidos, péptidos, polipéptidos, fosfocolina (FC) o derivados de fosfocolina, para eliminar proteína C reactiva. Además, la presente invención se refiere al uso de compuestos para la preparación de un agente farmacéutico que tiene la propiedad de unirse al menos temporalmente a PCR, para la eliminación de PCR de fluidos biológicos de un paciente para la profilaxis y/o el tratamiento de disfunciones inmunes, enfermedades autoinmunes, enfermedades cardiovasculares, infarto de miocardio, ataque de apoplejía, diabetes, reuma e insuficiencia renal.

Antecedentes de la invención Las enfermedades cardiovasculares son una de las principales causas de muerte en EE.UU. y un motivo principal de morbilidad, costes médicos y pérdida económica para millones de personas. Dos de los fenómenos más frecuentes y perjudiciales en la enfermedad cardiovascular es la aparición de arteriosclerosis y trombosis.

En los últimos años se consiguieron grandes avances en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Este progreso ha sido posible no solo por el avance de los conocimientos terapéuticos de los mecanismos de enfermedad, sino también por el reconocimiento temprano de pacientes en riesgo de esta enfermedad. Realmente, la identificación de riesgos para pacientes y el tratamiento temprano son características importantes de la práctica médica moderna. En los últimos 20 años se identificaron múltiples factores y parámetros clínicos que correlacionan o bien con el actual estado o bien con la futura probabilidad de desarrollar una enfermedad cardiovascular. Aquellos factores de riesgo pueden incluir parámetros bioquímicos o fisiológicos medibles como, por ejemplo, niveles de colesterol, HDL, LDL, fibrinógeno en suero, etc., o patrones de comportamiento como, por ejemplo, sobrepeso, tabaquismo, etc. El factor de riesgo más relacionado con la presente invención es el nivel de proteína C reactiva (PCR) . La PCR es inducida por IL-6.

No siempre está clara la relación intrínseca entre un parámetro o factor de riesgo medible y el estado de enfermedad. En otras palabras, no siempre está claro si el factor de riesgo es en sí causante de o contribuyente a la enfermedad o si en lugar de esto es un síntoma secundario que indica la enfermedad. Por este motivo, una modalidad terapéutica que influye en un factor de riesgo podría influir directamente en el mecanismo patológico de la enfermedad o la futura evolución, o podría repercutir indirectamente favorablemente sobre un proceso contribuyente que está relacionado con la enfermedad.

Adicionalmente, son muchos los factores de riesgo que están asociados a enfermedad cardiovascular en otros estados patológicos bien en una función causante o bien contribuyente. Por este motivo, la reducción o bloqueo de un factor de riesgo determinado para enfermedad cardiovascular podría tener otros efectos favorables en otras enfermedades que están asociadas a este factor de riesgo.

Es de especial interés para los procedimientos de la presente invención la reducción de los factores de riesgo cardiovasculares que están asociados a niveles de PCR anormalmente altos.

La PCR se produce en el hígado como respuesta a la producción de IL-6. La IL-6 se produce como parte de una reacción inflamatoria en el cuerpo. Por este motivo, los niveles de PCR, al igual que de IL-6, son marcadores de una actividad inflamatoria sistémica. Se cree que la inflamación crónica es uno de los fenómenos patológicos subyacentes y de sustento en enfermedades cardiovasculares.

En la menopausia, con la pérdida de estrógeno, en las mujeres aumenta la prevalencia de enfermedades cardiovasculares. Igualmente aumentan los factores de riesgo para enfermedades cardiovasculares, especialmente los niveles de lípidos (colesterol y triglicéridos) , homocisteína y proteína C reactiva (PCR) . Hoy en día, la terapia hormonal sustitutiva (THS) es el procedimiento más frecuente para prevenir enfermedades cardiovasculares en mujeres después de la menopausia. No obstante, muchas mujeres no obedecen esta terapia debido a los desagradables efectos secundarios como hinchazón, reanudación del ciclo menstrual, dolor en la palpación de la mama, miedo al cáncer de útero y de mama, etc. Además, aunque la THS reduce los niveles de colesterol y homocisteína, eleva los niveles de PCR e IL-6.

Es objeto de la invención poner a disposición un agente terapéutico que reduzca extracorpóreamente estos factores de riesgo, por ejemplo, mediante aféresis.

Yeh (Clin Cardiol. 2005 28:408-412) muestra que puede usarse PCR para predecir el riesgo de enfermedad cardiovascular, que la PCR es además un indicador de inflamación y que las inflamaciones promueven todos los estadios de aterosclerosis. Zoccali y col. (Semin Nephrol. 2005 25:358-362) muestra que la PCR es predictiva del riesgo de mortalidad cardiovascular en pacientes con insuficiencia renal terminal. Nurmohamed y col. (Net J Med. 2005 63:376-381) muestran que la PCR es predictiva del riesgo de mortalidad cardiovascular en pacientes en hemodiálisis. A pesar de esto, la PCR solo se considera una molécula indicadora.

Sola y col., (J Card Fail. 2005 11:607-612) muestran que las terapias con estatinas pueden utilizarse para reducir la cantidad de PCR y, por tanto, se reduce la mortalidad y morbilidad causadas por enfermedad cardiovascular. Pero esta forma de terapia no es suficiente para reducir significativamente las altas cantidades de PCR (hasta 1000 veces por encima de las normales) que se forman después de un infarto de miocardio, o las altas cantidades de PCR en pacientes en diálisis.

El documento WO 2004/045596 da a conocer un procedimiento para la reducción de la cantidad de PCR en plasma para reducir inflamaciones sistémicas mediante la administración de un agente terapéutico. Pero no da a conocer el tratamiento extracorpóreo de fluidos biológicos para la eliminación de PCR de los fluidos biológicos mencionados.

El documento JP 2002035117 da a conocer el uso de una columna para la adsorción de PCR para tratar enfermedades inflamatorias. También muestra que la columna elimina leucocitos inflamatorios. La eliminación de leucocitos no se desea en la presente invención, ya que esto causaría daños adicionales al paciente.

El documento WO 2004/076486 da a conocer un procedimiento para la inhibición de respuestas inmunológicas, inflamatorias y/o patofisiológicas mediante la administración de moléculas que se unen a PCR en pacientes con elevadas cantidades de PCR. Pero no se da a conocer el tratamiento extracorpóreo de fluidos biológicos para la eliminación de PCR de los fluidos biológicos mencionados.

El documento WO 90/12632 da a conocer un procedimiento para el tratamiento extracorpóreo de fluidos biológicos para la eliminación de PCR de estos fluidos biológicos para el tratamiento de cáncer. A este respecto, la matriz puede estar constituida, por ejemplo, por silicona, Sepharose, perlas acrílicas o agarosa y la PCR unirse a fosfocolina y sus derivados.

Es objetivo de la presente invención poner a disposición agentes y procedimientos para la profilaxis y/o el tratamiento de disfunciones inmunes, enfermedades cardiovasculares, infarto de miocardio, ataque de apoplejía, diabetes, reuma e insuficiencia renal.

Este objetivo se alcanza mediante la exposición de las reivindicaciones independientes. Otras configuraciones ventajosas resultan de la descripción, los ejemplos y las reivindicaciones dependientes.

Sorprendentemente, el objetivo de la presente invención se alcanzó mediante la eliminación al menos parcial de la proteína C reactiva de fluidos biológicos, especialmente de sangre humana.

La presente invención se refiere al uso de compuestos que tienen la propiedad de unirse al menos temporalmente a PCR humana para la preparación de una matriz farmacéutica para el tratamiento extracorpóreo de fluidos biológicos, como sangre y plasma sanguíneo humano, líquidos peritoneales y líquidos linfáticos, que comprende la eliminación de proteína C reactiva de dichos fluidos biológicos para la profilaxis y/o el tratamiento de infarto de miocardio y ataque de apoplejía.

Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de una matriz que contiene compuestos que tienen... [Seguir leyendo]

1. Uso de una matriz que contiene compuestos que tienen la propiedad de unirse al menos temporalmente a PCR humana, para la preparación de una agente farmacéutico para la eliminación extracorpórea de PCR humana de fluidos biológicos de un paciente para la profilaxis y/o el tratamiento de infarto de miocardio y ataque de apoplejía, en el que los compuestos que tienen la propiedad de unirse al menos temporalmente a PCR humana se seleccionan del grupo que comprende lípidos, lisofosfolípidos, lisofosfatidilcolina, péptidos, péptidos con aminoácidos cargados, péptidos que contienen la secuencia ArgProArg, polipéptidos, anticuerpos, anticuerpos monoclonales, fragmentos de anticuerpos, anticuerpos manipulados, fosfocolina, derivados de fosfocolina, ADN y derivados de ADN y aptámeros, y en el que la matriz comprende además materiales de sustrato de matriz seleccionados del grupo constituido por Eupergit, polisulfona, polivinilpirrolidona, silicona formateada, Sepharose, perlas acrílicas, agarosa, matrices de celulosa, matrices cerámicas, perlas de vidrio y/o sílice en fase sólida o mezclas y/o derivados de estas sustancias.

2. Uso de compuestos que tienen la propiedad de unirse al menos temporalmente a PCR humana, para la preparación de una matriz farmacéutica para la eliminación extracorpórea de PCR humana de fluidos biológicos de un paciente para la profilaxis y/o el tratamiento de infarto de miocardio y ataque de apoplejía, en el que los compuestos que tienen la propiedad de unirse al menos temporalmente a PCR humana se seleccionan del grupo que comprende lípidos, lisofosfolípidos, lisofosfatidilcolina, péptidos, péptidos con aminoácidos cargados, péptidos que contienen la secuencia ArgProArg, polipéptidos, anticuerpos, anticuerpos monoclonales, fragmentos de anticuerpos, anticuerpos manipulados, fosfocolina, derivados de fosfocolina, ADN y derivados de ADN y aptámeros, y en el que la matriz comprende además materiales de sustrato de matriz seleccionados del grupo constituido por Eupergit, polisulfona, polivinilpirrolidona, silicona formateada, Sepharose, perlas acrílicas, agarosa, matrices de celulosa, matrices cerámicas, perlas de vidrio y/o sílice en fase sólida o mezclas y/o derivados de estas sustancias.

3. Uso según una de las reivindicaciones precedentes, en el que el fluido biológico es sangre humana.

4. Uso según una de las reivindicaciones precedentes, en el que la PCR humana no se elimina completamente del fluido biológico, sino que solo se reduce a un valor normal.