Uso de lactoles de rosuvastatina como medicamentos.

Un compuesto de Fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo:

para su uso en el tratamiento de una afección que puede tratarse mediante la inhibición de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa), donde la afección que puede tratarse mediante lainhibición de la HMG-CoA reductasa se selecciona entre el grupo que consiste en: hipercolesterolemia,aterosclerosis, hiperlipidemia, enfermedad cardiovascular, cardiopatía coronaria, infarto de miocardio, apoplejía,arteriopatía periférica, inflamación, demencia, cáncer, cataratas nucleares, diabetes e hipertensión, donde además:

R1 y R4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halo, alquilo C1-6,alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo, alquil C1-4-arilo, heterociclilo y alquil C1-4-heteroarilo;

R2 es -S(O)2R9 donde R9 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquil C1-6-arilo o arilo;

R3 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6 o arilo;

R5 y R6 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquiloC1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo, alquil C1-6-arilo, alcanoil C1-6-arilo, heteroarilo, alcanoil C1-6-heteroariloy alquil C1-6-heteroarilo; con la condición de que R5 y R6 no sean nunca los dos hidrógeno;

R7 y R8 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: H, alquilo C1-4 y halo;

X es -(CRaRb)m(CRa≥CRb)n(CRaRb)o donde Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo queconsiste en: H, metilo, etilo y halo y m, n y o son independientemente 0, 1, 2 o 3 con la condición de que m + n+ o no sea más de 3; y donde

cada uno de los grupos R1 a R9 anteriores puede estar, cuando sea químicamente posible, opcional eindependientemente sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados independientemente en cada caso entre losgrupos que consisten en: halo, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalcoxi C1-3, hidroxi y ciano.

Uso de lactoles de rosuvastatina como medicamentos La presente invención se refiere a lactoles de rosuvastatina. En particular, la presente invención se refiere al uso de lactoles de rosuvastatina en la fabricación de un medicamento para tratar ciertas afecciones. Las afecciones que son tratables usando los compuestos de la presente invención incluyen afecciones que están moduladas por la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa) . La inhibición de la enzima, por lo tanto, representa una terapia viable para varias enfermedades. Los compuestos usados en la invención son derivados de 6- (pirrol-1-il (3-o 4-carboxamido-sustituido) ) 4-hidroxi-3, 5-dihidropiran-2-ol.

La rosuvastatina, ácido 7-[4- (4-fluorofenil) -6- (1-metiletil) -2- (metil-metilsulfonil-amino) -pirimidin-5-il]-3, 5-dihidroxi-hept6-enoico, y su uso en la inhibición de la biosíntesis del colesterol se describió por primera vez en el documento EP 0521471. La rosuvastatina es un potente inhibidor de la enzima HMG-CoA.

Clin Invest Med, Volumen 24, Nº 5, p258-72, 2001 (Baker y Tamopolsky) describe que mientras que las estatinas que tienen una conformación abierta de hidroxiácido son activas, la lactona, análogo de anillo cerrado, es inactiva. La hidrólisis hepática a pH alcalino descicla y por tanto activa los profármacos de lactona lovastatina y simvastatina in vivo. Sin embargo, un problema con dichos compuestos es que el extensivo metabolismo de primer paso conduce a una rápida eliminación de estas estatinas.

Asimismo, Trends in Pharmacological Sciences, Volumen 19, Tema 1, 1 de enero 1998, Páginas 26-37 describe que las lactonas inactivas deben metabolizarse en sus correspondientes formas hidroxiácido abiertas para inhibir la HMG-CoA reductasa del modo en que lo hace la rosuvastatina.

La forma lactona, y también la forma activa de anillo abierto, puede sufrir problemas en términos de estabilidad durante un periodo prolongado de tiempo. Esto representa un problema significativo durante la fabricación de un principio activo o durante el almacenamiento prolongado del mismo en una farmacia. Por ejemplo, puede suceder la pérdida del grupo hidroxi en una reacción de deshidratación. El producto de descomposición resultante puede tener

un doble enlace que se conjuga con el grupo carbonilo de lactona y esto tenderá a favorecer el producto de descomposición potencial. Igualmente, en la forma de anillo abierto, uno de los posibles productos de descomposición también podría tener un doble enlace conjugado con el grupo carbonilo del ácido.

Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos capaces de inhibir la HMG-CoA

reductasa. La rosuvastatina es un inhibidor muy potente de la HMG-CoA reductasa. Por lo tanto, también es un objetivo de la presente invención proporcionar compuestos capaces de inhibir la HMG-CoA reductasa que tengan un valor de CI50 comparable con o mejor que el de la rosuvastatina. De forma ideal, estos compuestos tendrán buena estabilidad y biodisponibilidad relativas a la rosuvastatina. Por tanto, un objetivo es proporcionar compuestos que tengan estabilidad mejorada. De forma ideal, los compuestos tendrán un periodo de validez prolongado. Por tanto,

un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos capaces de inhibir la HMG-CoA reductasa que tengan semivida aumentada. Por tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos adicionales capaces de inhibir la HMG-CoA reductasa y que tengan biodisponibilidad mejorada. También es un objetivo de la presente invención proporcionar compuestos capaces de inhibir la HMG-CoA reductasa y aumentar la promoción de la lipoproteína de alta densidad (HDL) . También es un objetivo de la presente invención proporcionar compuestos 45 capaces de reducir la lipoproteína de baja densidad (LDL) y aumentar la promoción de la lipoproteína de alta densidad (HDL) . Específicamente, un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos capaces de reducir la lipoproteína de baja densidad (LDL) y aumenta la promoción de la lipoproteína de alta densidad (HDL) en más del 10%, preferiblemente hasta el 15% o más. La invención por tanto pretende proporcionar terapias para inhibir la biosíntesis del colesterol. La invención también aspira a tratar un intervalo de enfermedades en las que la 50 formación del colesterol está inhibida.

Esta invención proporciona compuestos que consiguen uno o más de los objetivos anteriores.

De acuerdo con un aspecto, la presente invención proporciona un uso de un compuesto de Fórmula I y sales 55 farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo: en la preparación de un medicamento para tratar una afección que puede tratarse mediante la inhibición de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa) de acuerdo con las reivindicaciones, donde:

alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo, alquil C1-6-arilo, alcanoil C1-6-arilo, heteroarilo, alcanoil C1-6-heteroarilo y alquil C1-6-heteroarilo; con la condición que R5 y R6 no sean nunca los dos hidrógeno; R7 y R8 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: H, alquilo C1-4 y halo; X es - (CRaRb) m (CRa=CRb) n (CRaRb) o, donde Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: H, metilo, etilo y halo, y m, n y o son independientemente 0, 1, 2 o 3, con la condición de que m + n + o no sea mayor que 3; y donde cada uno de los grupos R1 aR9 anteriores pueden, cuando sea químicamente posible, estar opcional e independientemente sustituidos con 1 a 5 grupos seleccionados independientemente en cada caso entre los grupos que consisten en: halo, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalcoxi C1-3, hidroxi y ciano.

Habitualmente, las afecciones que están moduladas por la HMG-CoA reductasa son afecciones de acuerdo con las 20 reivindicaciones que se tratarían por la inhibición de la enzima usando un compuestos de la presente invención.

De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I y sales y solvatos para su uso en el tratamiento de una afección tratable mediante la inhibición de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa de acuerdo con las reivindicaciones en las que R1 -R9, Ra, Rb, X, m, n y

o son como se han definido anteriormente.

Los compuestos de la invención pueden tener actividad por sí mismos o pueden, en ciertos casos, abrir el anillo en 30 condiciones fisiológicas en los correspondientes compuestos que tienen actividad inhibidora.

Se hace referencia a la figura adjunta (figura 1) que ilustra el efecto del nivel de triglicéridos en plasma en ratas después de administración de rosuvastatina (25 mg/kg po) y cuatro análogos de rosuvastatina (25 mg/kg) .

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (1) incluyen las sales de ácidos y sales de bases de los mismos.

Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato,

metilsulfato, naftilato, 1 , 5-naftalenodisulfonato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.

Las sales de bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc. También pueden formarse hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales hemisulfato y hemicalcio. Para una revisión de las sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002) .

Pueden prepararse sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (1) por uno o más de tres 15 métodos:

(i) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (1) con el ácido o base deseados;

(ii) eliminando un grupo protector lábil para ácidos o bases de un precursor adecuado del compuesto de fórmula (1) o mediante la apertura del anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido o base deseados; o

(iii) convirtiendo una sal... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo:

para su uso en el tratamiento de una afección que puede tratarse mediante la inhibición de la enzima 3-hidroxi-3metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa) , donde la afección que puede tratarse mediante la inhibición de la HMG-CoA reductasa se selecciona entre el grupo que consiste en: hipercolesterolemia, aterosclerosis, hiperlipidemia, enfermedad cardiovascular, cardiopatía coronaria, infarto de miocardio, apoplejía, arteriopatía periférica, inflamación, demencia, cáncer, cataratas nucleares, diabetes e hipertensión, donde además:

R1 y R4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo, alquil C1-4-arilo, heterociclilo y alquil C1-4-heteroarilo; R2 es -S (O) 2R9 donde R9 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquil C1-6-arilo o arilo; R3 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6 o arilo;

R5 y R6 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo, alquil C1-6-arilo, alcanoil C1-6-arilo, heteroarilo, alcanoil C1-6-heteroarilo y alquil C1-6-heteroarilo; con la condición de que R5 y R6 no sean nunca los dos hidrógeno; R7 y R8 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: H, alquilo C1-4 y halo; X es - (CRaRb) m (CRa=CRb) n (CRaRb) o donde Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: H, metilo, etilo y halo y m, n y o son independientemente 0, 1, 2 o 3 con la condición de que m + n + o no sea más de 3; y donde cada uno de los grupos R1 a R9 anteriores puede estar, cuando sea químicamente posible, opcional e independientemente sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados independientemente en cada caso entre los grupos que consisten en: halo, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalcoxi C1-3, hidroxi y ciano.

2. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 es alquilo C1-6.

3. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde R2 es -S (O) 2R9 donde

R9 es alquilo C1-6. 30

4. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R3 es hidrógeno o alquilo C1-6.

5. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, donde R4 es arilo opcionalmente 35 sustituido.

6. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, donde R1 es i-propilo, R2 es S (O) 2Me, R3 es metilo y R4 es 4-fluorofenilo.

7. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, donde R5 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, alquil C1-6-arilo, alcanoil C1-6-arilo, heteroarilo, alcanoil C1-6heteroarilo y alquil C1-6-heteroarilo.

8. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, donde R5 es hidrógeno. 45

9. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, donde R5 es se selecciona entre el grupo que consiste en: -alquil C1-Ph, -alquil C2-Ph, -alquil C3-Ph y -alquil C4-Ph; opcionalmente donde R5 es bencilo.

10. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, donde R5 es alcanoil C1-6-piridina; opcionalmente 50 donde R5 es 3-metanoilpiridina.

11. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, donde R6 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo, alquil C1-6-arilo, heteroarilo y alquil C1-6-heteroarilo.

12. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, donde R6 se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y alquenilo C2-6; opcionalmente donde R6 se selecciona entre el grupo que consiste en: metilo, etilo, propilo, butilo, clorometilo, cloroetilo, cloropropilo, clorobutilo y propileno.

13. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, donde R6 es arilo opcionalmente sustituido,

opcionalmente donde R6 se selecciona entre el grupo que consiste en: fenilo sustituido con alcoxi C1-6 y fenilo sustituido con halo; opcionalmente donde R6 se selecciona entre el grupo que consiste en: 2, 4, 6-trifluorofenilo y 2, 4dimetoxifenilo.

14. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la reivindicación 6, donde R5 es 15 hidrógeno y R6 es un grupo aromático opcionalmente sustituido.

15. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la reivindicación 6, donde R5 es un bencilo opcionalmente sustituido y R6 es un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido o un haloalquilo C1-6.

16. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la reivindicación 6, donde R5 es un alcanoil C1-6-heteroarilo y R6 es un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido.

17. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, donde R7 es H y R8 es H. 25

18. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, donde Ra es H, Rb es H y m = 0, n = 1 y o = 0.

19. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene una estructura seleccionada entre: