Uso de lactoles de atorvastatina como medicamentos.

Un compuesto de Fórmula I y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables:

para su uso en el tratamiento de una afección tratable por la inhibición de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzimaA reductasa (HMG-CoA reductasa), en donde la afección tratable por la inhibición de la HMG-CoA

reductasa y selecciona del grupo que consiste en: hipercolesterolemia, ateroesclerosis, hiperlipidemia, enfermedadcardiovascular, enfermedad coronaria, infarto de miocardio, ictus, enfermedad de la arteria periférica, inflamación,demencia, cáncer, cataratas nucleares, diabetes e hipertensión.

donde además:

R1, R4 y uno de R2 y R3 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halo,alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo, alquilarilo C1-4, heterociclilo, y alquilheteroarilo C1-4; el otro de R2y R3 es -CONR9R10 donde R9 y R10 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en:hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo, alquilarilo C1-4, heteroarilo, heteroarilo C1-4;

R5 y R6 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquiloC1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo, alquilarilo C1-6, alcanoilarilo C1-6, heteroarilo, alcanoilheteroarilo C1-6 yalquilheteroarilo C1-6; siempre con la condición de que ninguno de R5 y R6 sean hidrógeno;

R7 y R8 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: H, alquilo C1-4 y halo;X es -(CRaRb)m(CRa≥CRb)n(CRaRb)o donde Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo queconsiste en: H, metilo, etilo y halo, y m, n y o son independientemente 0, 1, 2 o 3 con la condición de que m + n +o no sea mayor que 3; y donde

cada uno de los grupos anteriores R1 a R10 pueden, cuando sea químicamente posible, estar opcional eindependientemente sustituidos con de 1 a 5 grupos seleccionados independientemente en cada aparición entrelos grupos que consisten en: halo, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalcoxi C1-3, hidroxi y ciano.

Uso de lactoles de atorvastatina como medicamentos La presente invención se refiere a lactoles de atorvastatina. En particular, la presente invención se refiere al uso de lactoles de atorvastatina en la preparación de un medicamento para el tratamiento de determinadas afecciones. Las afecciones que pueden tratarse utilizando los compuestos de la presente invención incluyen afecciones moduladas por la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa) . La inhibición de la enzima representa por tanto una terapia viable para diversas enfermedades. Los compuestos utilizados en la invención son derivados de 6- (3-o 4-carboxamido-sustituidos pirrol-1-il) -4-hidroxi-3, 5-dihidropiran-2-il.

Los compuestos trans-6-[2- (3-o 4-carboxamido-sustituidos pirrol-1-il) alquil]-4-hidroxipiran-2-ona son lactonas que se divulgaron por primera vez en el documento US 4.681.893. Este documento también divulga sus equivalentes ácidos de anillo abierto correspondientes. Aparentemente, las lactonas no tienen actividad intrínseca propia. Sin embargo, los equivalentes ácidos de anillo abierto correspondientes son útiles como inhibidores de la biosíntesis del colesterol. En el documento US 4.681.893 también se divulgan diversos métodos de fabricación de dichos compuestos.

La atorvastatina, que es la forma R del ácido de anillo abierto de trans-5- (4-fluorofenil) -2- (1-metiletil) -N, 4-difenil-1-[2

tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il) etil]-1H-pirrol-3-carboxamida, y su uso en la inhibición de la biosíntesis del colesterol se divulgó por primera vez en el documento EP 0409281. La atorvastatina tanto en forma racémica como en forma de su isómero [R- (R*, R*) ] es un fuerte inhibidor de la enzima HMG-CoA.

Clin Invest Med, Volumen 24, Nº 5, página 258-72, 2001 (Baker y Tamopolsky) divulga que mientras las estatinas que tienen una conformación hidroxi ácido abierto son activas, la lactona, análogo de anillo cerrado, es inactiva. La hidrólisis hepática a pH alcalino decicliza y por los tanto activa los profármacos de lactona lovastatina y simvastatina in vivo. Sin embargo un problema con dichos compuestos es que primer metabolismo de trayectoria extensa conduce a la eliminación rápida de estas estatinas.

Del mismo modo, Trends en Pharmacological Sciences, Volumen 19, número 1, 1 de enero 1998, Páginas 26-37 divulga que las lactonas inactivas deben metabolizarse a sus correspondientes formas de hidroxi ácidos abiertos para inhibir la HMG-CoA reductasa.

La forma de lactona y también la forma activa de anillo abierto, pueden sufrir problemas en cuanto a estabilidad

durante un periodo de tiempo prolongado. Esto representa un problema significativo durante la fabricación de un principal activo o durante el almacenamiento prolongado de los mismos en una farmacia. Por ejemplo, puede producirse la pérdida del grupo hidroxi en una reacción de deshidratación. El producto resultante de la descomposición puede tener un doble enlace que se conjuga con el grupo carbonilo lactona y esto tiende a favorecer la formación del producto de descomposición. Igualmente, en forma de anillo abierto, uno de los posibles productos de descomposición también puede tener un doble enlace conjugado con el grupo carbonilo ácido.

Por lo tanto, es un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos capaces de inhibir la HMG-CoA reductasa. La atorvastatina es un inhibidor muy fuerte de la HMG-CoA reductasa. Por lo tanto es un objetivo de la presente invención proporcionar compuestos capaces de inhibir la HMG-CoA reductasa que tengan un valor de CI50 45 comparable con o mejor que la atorvastatina. Idealmente, estos compuestos tendrán una buena estabilidad y biodisponibilidad con relación a la atorvastatina. De este modo es un objetivo proporcionar compuestos con estabilidad mejorada. Idealmente, los compuestos tendrán una vida útil prolongada. De este modo, es un objetivo de la presente invención proporcionar compuestos capaces de inhibir la HMG-CoA reductasa que tengan una semivida aumentada. De este modo, es un objetivo de la presente invención proporcionar compuestos adicionales capaces de 50 inhibir la HMG-CoA reductasa y que tienen biodisponibilidad mejorada. Es también un objetivo de la presente invención proporcionar compuestos capaces de inhibir la HMG-CoA reductasa y aumentar la promoción de la lipoproteína de alta densidad (HDL, por sus siglas en inglés) . Es también un objetivo de la presente invención proporcionar compuestos capaces de reducir la lipoproteína de baja densidad (LDL, por sus siglas en inglés) y aumentar la promoción de la proteína de alta densidad (HDL) . En concreto, es un objetivo de la presente invención 55 proporcionar compuestos capaces de reducir la lipoproteína de baja densidad (LDL) y aumentar la promoción de la lipoproteína de alta densidad (HDL) en más del 10%, preferentemente hasta un 15% o más. Por tanto la invención busca proporcionar terapias para inhibir la biosíntesis de colesterol. La invención también tiene como objetivo tratar una serie de enfermedades en las que se inhibe la formación de colesterol.

La presente invención proporciona compuestos que logran uno o varios de los objetivos anteriores.

De acuerdo con un aspecto, la presente invención proporciona un uso de un compuesto de Fórmula I y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables:

en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección modulada por la enzima 3-hidroxi-3metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa) de acuerdo con las reivindicaciones, en donde:

R1, R4 y uno de R2 y R3 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo, alquilarilo C1-4, heterociclilo y alquilheteroarilo C1-4;

el otro de R2 y R3 es -CONR9R10 donde R9 y R10 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste 10 en: hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo, alquilarilo C1-4, heteroarilo, heteroarilo C1-4;

R5 y R6 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo, alquilarilo C1-6, alcanoilarilo C1-6, heteroarilo, alcanoilheteroarilo C1-6 y alquilheteroarilo C1-6; siempre con la condición de que ninguno de R5 y R6 sea hidrógeno;

R7 y R8 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: H, C1-4 alquilo y halo;

X es - (CRaRb) m (CRa=CRb) n (CRaRb) o donde Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: H, metilo, etilo y halo, y m, n y o son independientemente 0, 1, 2 o 3 con la condición de que m + n + 20 o no sea mayor a 3; y donde cada uno de los grupos anteriores R1 aR10 puede, cuando sea químicamente posible, estar opcional e independientemente sustituido con de 1 a 5 grupos seleccionados independientemente en cada aparición entre los grupos que consisten en: halo, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalcoxi C1-3, hidroxi y ciano.

Normalmente las afecciones que están moduladas por la HMG-CoA reductasa son afecciones que serían tratadas, de acuerdo con la invención, por la inhibición de la enzima usando un compuesto de la presente invención.

De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I y sus sales y solvatos 30 farmacéuticamente aceptables:

para su uso el tratamiento de una afección tratable por la inhibición de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A 35 reductasa (HMG-CoA reductasa) de acuerdo con las reivindicaciones en donde R1 -R10, Ra, Rb, X, m, n y o son como se definieron anteriormente.

Los compuestos tienen actividad por sí mismos o en algunos casos anillo abierto en condiciones fisiológicas correspondientes a compuestos con actividad inhibidora.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (1) incluyen las sales de adición de ácidos y bases de los mismos.

Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato,

metilsulfato, naftilato, 1 , 5-naftalendisulfonato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.

Las sales de bases adecuadas se forman... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula I y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables:

para su uso en el tratamiento de una afección tratable por la inhibición de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa) , en donde la afección tratable por la inhibición de la HMG-CoA reductasa y selecciona del grupo que consiste en: hipercolesterolemia, ateroesclerosis, hiperlipidemia, enfermedad cardiovascular, enfermedad coronaria, infarto de miocardio, ictus, enfermedad de la arteria periférica, inflamación, 10 demencia, cáncer, cataratas nucleares, diabetes e hipertensión. donde además:

R1, R4 y uno de R2 y R3 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo, alquilarilo C1-4, heterociclilo, y alquilheteroarilo C1-4; el otro de R2

y R3 es -CONR9R10 donde R9 y R10 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, arilo, alquilarilo C1-4, heteroarilo, heteroarilo C1-4; R5 y R6 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo, alquilarilo C1-6, alcanoilarilo C1-6, heteroarilo, alcanoilheteroarilo C1-6 y alquilheteroarilo C1-6; siempre con la condición de que ninguno de R5 y R6 sean hidrógeno;

R7 y R8 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: H, alquilo C1-4 y halo; X es - (CRaRb) m (CRa=CRb) n (CRaRb) o donde Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en: H, metilo, etilo y halo, y m, n y o son independientemente 0, 1, 2 o 3 con la condición de que m + n +

o no sea mayor que 3; y donde cada uno de los grupos anteriores R1 aR10 pueden, cuando sea químicamente posible, estar opcional e independientemente sustituidos con de 1 a 5 grupos seleccionados independientemente en cada aparición entre los grupos que consisten en: halo, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalcoxi C1-3, hidroxi y ciano.

2. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 es alquilo C1-6.

3. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde R2 es -CONR9R10 donde R9 es H y R10 es arilo.

4. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R3 es arilo.

5. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R4 es arilo opcionalmente sustituido.

6. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R1 es i-propilo, R2

es -CONHPh, R3 es fenilo y R4 4-fluorofenilo. 40

7. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R5 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, arilo, alquilarilo C1-6, alcanoilarilo C1-6, heteroarilo, alcanoilheteroarilo C1-6 y alquilheteroarilo C1-6.

8. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, donde R5 es hidrógeno.

9. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, donde R5 se selecciona entre el grupo que consiste en: -alquil C1-Ph, -alquil C2-Ph, -alquil C3-Ph y –alquil C4-Ph; opcionalmente, donde R5 es bencilo.

10. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, donde R5 es alcanoilpiridina C1-6; opcionalmente donde R5 es 3-metanoilpiridina.

11. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R6 se selecciona entre el grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo 55 opcionalmente sustituido y alquilarilo C1-6.

12. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, donde R6 se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6 y arilo opcionalmente sustituido; opcionalmente, donde R6 se selecciona entre el grupo que consiste en: metilo, etilo, propilo, butilo, ciclohexilo y alilo.

13. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, donde R6 es arilo opcionalmente sustituido; opcionalmente, donde R6 se selecciona entre el grupo que consiste en: alcoxifenilo C1-6 sustituido; opcionalmente, donde R6 es 2, 4-dimetoxifenilo.

14. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la reivindicación 6, donde R5 es 10 hidrógeno y R3 es un alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o un arilo opcionalmente sustituido.

15. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la reivindicación 6, donde R5 es un bencilo opcionalmente sustituido y R6 es un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido.

16. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a la reivindicación 6, donde R5 es un alcanoilheteroarilo C1-6 y R6 es un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido.

17. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde R7 es H y R3 es 20 H.

18. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde cada Ra es H, cada Rbes H y m = 2, n = 0y o =0.

19. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene una estructura seleccionada entre:

y