Tratamiento de las enfermedades asociadas al uso de antibióticos.

Una mezcla de antibiOticos que comprende Tiacumicina B para uso en el tratamiento o laprevención de una enfermedad causada por la presencia de enterococos resistentes a lavancomicina (VRE).

SOLICITUDES RELACIONADAS

La presente solicitud se relaciona con, y reivindica prioridad de, a solicitud provisional de patente US 60/570, 697, presentada en 14 de mayo 2004, cuyas descripciones completas se incorporan aquí por referencia.

CAMPO DE LA INVENCiÓN

Esta invención se refiere al tratamiento o la prevención de enfermedades asociadas con el uso de antibióticos, tratamientos con quimioterapia en cáncer o en terapias antivirales, como colitis, colitis pseudomembranosa, diarrea asociada a antibióticos e infecciones debidas a Enterococcus incluyendo enterococos resistentes a vancomicina (VRE) con el Compuesto I

ANTECEDENTES DE LA INVENCiÓN

[0003] Las enfermedades diarreicas asociadas a antibióticos (AAD) son causadas por cepas productoras de toxinas de Clostridium difficile (e. difficile) , Staphylococcus aureus (S. aureus) , incluyendo MRSA y Clostridium perfringens (e. perfringens) . AAD representan una carga económica importante para el sistema sanitario que se estima de forma conservadora en 3600 millones de dólares al afio en exceso de costes de hospital sólo en EE.UU. [0004] Los enterococos resistentes a la vancomicina, que aparecen de forma más común en la colonización intestinal, han surgido también como un importante patógeno nosocomial asociado con un incremento en el coste de la atención sanitaria y la mortalidad. VRE pueden aparecer como una coinfección en pacientes infectados con e. difficile, o más comúnmente causan infecciones en ciertos pacientes de alto riesgo tales como pacientes hematológicos u oncológicos, pacientes en unidades de cuidados intensivos y pacientes sometidos a trasplantes de órganos sólidos. [0005] Los estafilococos resistentes a meticilina, tales como Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) , están aumentando en prevalencia, tanto en el hospital como en la comunidad. Los estafilococos se encuentran en la piel y en el interior de los tractos digestivo y respiratorio, pero pueden infectar heridas abiertas y quemaduras y pueden progresar a una infección sistémica grave. La aparición de estafilococos resistentes a múltiples medicamentos, sobre todo, en hospitales donde el uso de antibióticos es frecuente y la presión selectiva para organismos resistentes a los medicamentos es alta, ha demostrado ser un desafío para el tratamiento de estos pacientes. La presencia de MRSA en la piel de pacientes y e trabajadores sanitarios promueve la transmisión de los microorganismos resistentes a múltiples fármacos. [0006] Enfermedades similares, incluyendo pero no limitadas a enterocolitis por clostridios, diarrea neonatal, enterocolitis asociada a antibióticos, enterocolitis esporádica, y enterocolitis nosocomial son también problemas importantes en algunas especies animales. [0007] AAD son un problema significativo en hospitales y centros de atención a largo plazo y en la comunidad. e. difficile es la principal causa de AAD en el ámbito hospitalario, representando aproximadamente el 20% de los casos de AAD y la mayoría de los casos de colitis asociada a antibióticos (AAC) . La creciente incidencia de la diarrea por Clostridium difficile (CDAD) ha sido atribuida a la frecuente prescripción de antibióticos de amplio espectro a los pacientes hospitalizados. [0008] La forma más grave de la enfermedad es la colitis pseudomembranosa (PMC) , que se manifiesta histológicamente por una colitis con placas de mucosa, y clínicamente por diarrea severa, calambres abdominales, y toxicidad sistémica. La tasa global de mortalidad por CDAD es baja, pero es mucho mayor en pacientes que desarrollan colitis severa o toxicidad sistémica. Un estudio reciente ha demostrado que incluso cuando la muerte no es directamente atribuible a C. difficile la tasa de mortalidad en pacientes con CDAD es mucho mayor en comparación con la de un grupo control emparejado. [0009] La diarrea y la colitis son causadas por una o más toxinas producidas por C. difficile. El organismo prolifera en el colon de pacientes que han recibido antibióticos de amplio espectro o, menos frecuentemente, tratamientos con quimioterapia en cáncer. Se diagnostica CDAD en aproximadamente el 20% de los pacientes hospitalizados que desarrollan diarrea después del tratamiento con tales agentes. [0010] Actualmente hay dos tratamientos dominantes para CDAD: vancomicina y metronidazol. La vancomicina no se recomienda como tratamiento de primera linea para CDAD sobre todo porque es el único antibiótico activo contra algunas bacterias múlti-resistentes graves potencialmente mortales. Por lo tanto, en un esfuerzo por minimizar la aparición de Enterococcus resistente a la vancomicina (VRE) o Staphylococcus aureus resistente a vancomicina (VRSA) , la comunidad médica desaconseja el uso de este medicamento, excepto cuando sea absolutamente necesario. [0011] El metronidazol se recomienda como tratamiento inicial sin la preocupación por la elección de la flora bacteriana intestinal resistente a la vancomicina, especialmente enterococo. A pesar de informes de que la frecuencia de resistencia aa C. difficile puede ser> 6% en algunos países, el metronidazol se mantiene casi tan eficaz como la vancomicina, es considerablemente más barato, y puede ser utilizado por vía oral o intravenosa. El metronidazol se asocia con efectos adversos significativos que incluyen náuseas, neuropatra, leucopenia, convulsiones, y una reacción tóxica al alcohol. Además, su uso no es seguro en niños o mujeres embarazadas. Se produce una recidiva clínica hasta en un 20% de los casos después del tratamiento tanto con vancomicina como con metronidazol. Se ha informado que la terapia con metronidazol es un importante factor de riesgo para la colonización e infección por VRE. Además, el régimen actual de tratamiento es bastante complicado, ya que requiere hasta 500 mg cuatro veces al día durante 10 a 14 días. Por lo tanto, hay una necesidad de un mejor tratamiento para Casos de CDAD, así como en casos de AAD y AAC. [0012] El compuesto 1 contiene Tiacumicina S, que pertenece a un miembro la familia de macrociclos de 18 miembros, Tiacumicinas. Las Tiacumicinas son producidas por bacterias, incluyendo Dactylosporangium aurantiacum subespecie hamdenensis la cual puede obtenerse de ARS Patent Collection del del Centro de Investigación Regional del Norte, Departamento de Agricultura de EE UU, 1815 North University Street, Peoria, IL 61604, número de acceso NRRL 18085. Las características de la cepa AS 718C-41 se encuentran en J. Antibiotics, 1987, 567-574 Y en la Patente US N° 4.918.174. [0013] Las Tiacumicinas, específicamente Tiacumicina S, muestran actividad contra una variedad de bacterias patógenas y, en particular, contra C/ostridium difficile, una bacteria Gram-positiva (Antimicrob. Agents Chemother. 1991, 1108-11) . La patente US N ° 4.918.174 revela que Tiacumicina S y C poseen una actividad antibiótica contra una serie de bacterias Gram-positivas. La patente US N° 3.978.211 describe que Tiacumicina S presenta actividad contra cepas de Staphylococcus que son resistentes a otros antibióticos. C/ostridium difficile es una bacteria anaerobia formadora de esporas que causa una infección intestinal. La diarrea es el síntoma más común, pero pueden también ocurrir dolor abdominal y

fiebre. Clostridium difficile es uno de las principales agentes causantes de la colitis (inflamación del colon) y diarrea que pueden producirse después de la toma de antibióticos. Se adquiere principalmente esta bacteria en hospitales y centros de cuidados crónicos. Dado que la Tiacumicina B muestra una prometedora actividad contra C.difficile, se espera que sea útil en el tratamiento de infecciones bacterianas, especialmente en las del tracto gastrointestinal en mamíferos. Ejemplos de tales tratamientos incluyen aunque no se limitan a tratamiento de colitis y tratamiento del síndrome de intestino irritable. También se pueden utilizar tiacumicinas para el tratamiento de cánceres gastrointestinales.

RESUMEN DE LA INVENCION [0014] La presente invención se refiere al uso del Compuesto I en el tratamiento y prevención de afecciones asociadas con antibióticos tales como colitis, colitis pseudomembranosa, diarrea asociada a antibióticos, prevención de infecciones del torrente sanguíneo, piel y tejidos blandos, y autismo. [0015] En un aspecto, la invención presenta un uso para el tratamiento o la prevención de una enfermedad asociada con el uso de antibióticos o quimioterapia para cáncer o terapias antivirales en un paciente que lo necesita, mediante la administración al paciente del Compuesto I en una cantidad y con una duración efectivas para el tratamiento de dicha enfermedad. La enfermedad puede ser causada, por ejemplo, por la presencia de una bacteria tal como Enterococcus incluyendo enterococos resistentes a vancomicina (VRE) . Las enfermedades... [Seguir leyendo]

1. Una mezcla de antibióticos que comprende Tiacumicina B para uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad causada por la presencia de enterococos resistentes a la vancomicina (VRE) .

2. La mezcla de la reivindicación 1, donde Tiacumicina B se administra en combinación con A un segundo antibiótico B una bioterapia o e una inmunoterapia.

3. La mezcla de la reivindicación 2, donde la bioterapia comprende la administración de Saccharomyces boulardii, yogur oral, preparados de Lactobacillus o Lactobacillus GG.

4. La mezcla de la reivindicación 2, donde la inmunoterapia comprende una terapia con inmunoglobulina humana, o vacuna con toxoide de C. difficile.

5. La mezcla de la reivindicación 2, donde la Tiacumicina B es co-formulada con un segundo compuesto, o administrada por separado.

6. La mezcla de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde las enfermedades están asociadas con el uso de antibióticos o quimioterapias para el cáncer o terapias antivirales.

7. La mezcla de la reivindicación 1, donde la enfermedad es infección del torrente sanguíneo, y la mezcla se administra en forma tópica al paciente.

8. La mezcla de la reivindicación 7, donde la mezcla es administrada de una a cuatro veces al día.

9. La mezcla de la reivindicación 1 donde la enfermedad es seleccionada del grupo que consiste de bacteriemia, infecciones del tracto urinario, infección de heridas.

10. La mezcla de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en donde la mezcla comprende

Tiacumicina B y compuestos relacionados con Tiacumicina B donde los compuestos relacionados con Tiacumicina B son Tiacumicina A, Tiacumicina e, Tiacumicina D, Tiacumicina E y Tiacumicina F y sales de Tiacumicinas fisiológicamente aceptables.

11. La mezcla de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 donde la mezcla se compone de aproximadamente 90% de Tiacumicina B con respecto a la sustancia antibiótica total, por análisis HPLe.

12. La mezcla de las reivindicaciones 10 u 11, en la que la mezcla se administra al paciente en una cantidad de 10 mg a 1 g al día.

13. La mezcla de las reivindicaciones 10 u 11 en donde la mezcla se administra al paciente en una cantidad de 50 mg a 400 mg una o dos veces al día.

14. La mezcla de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en donde la mezcla se administra al paciente por vía oral.

15. La mezcla de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 donde la mezcla se administra al paciente de una a cuatro veces al día durante tres a quince días