Dispositivo de transferencia de líquido con recipiente de dispensación médico.

Kit farmacéutico para la preparación de un medicamento que comprende:

a) un recipiente de dispensación médico (402) que define un espacio interno y que contiene un gas fisiológicamente aceptable en el mismo, y

b) un dispositivo de transferencia de líquido (401), que actúa conjuntamente con dicho recipiente para transferir un líquido al interior de o desde dicho recipiente, comprendiendo dicho dispositivo un primer conducto (103, 303) y un segundo conducto (104, 201, 304), permitiendo dicho primer y dicho segundo conducto un contacto fluido entre el espacio interno y un ambiente externo cuando dicho dispositivo actúa conjuntamente con dicho recipiente, en el que:

- cuando dicho dispositivo actúa conjuntamente con el recipiente durante un flujo de líquido al interior de o desde dicho recipiente de dispensación, dicho flujo de líquido se efectúa a través de dicho primer conducto mientras que dicho segundo conducto permite un flujo gaseoso libre entre dicho recipiente y un ambiente externo; y caracterizado porque

- cuando dicho dispositivo actúa conjuntamente con el recipiente en condiciones de estado estacionario, menos del 20% (v/v) del volumen total de gas contenido en dicho recipiente se intercambia con el ambiente externo durante un periodo de 6 horas; careciendo dicho segundo conducto de medios para interrumpir el flujo de gas entre dicho recipiente y el ambiente externo.

Dispositivo de transferencia de líquido con recipiente de dispensación médico.

Campo técnico

La invención se refiere a un kit farmacéutico que comprende un dispositivo de transferencia de líquido que va a usarse para transferir un líquido al interior de o desde un recipiente de dispensación, particularmente un recipiente de dispensación médico como un vial para agentes de diagnóstico y dicho recipiente.

Antecedentes de la invención Los recipientes de dispensación médicos hechos de vidrio o materiales poliméricos, en los que las paredes no pueden doblarse, requieren normalmente una entrada de aire cuando se extrae un fluido médico de los mismos, para impedir la formación de vacío en los mismos. Normalmente, los viales que contienen un fluido médico se cierran mediante tapones de caucho que se perforan por una punta de un dispositivo de transferencia que tiene un conducto para el paso del fluido médico y un conducto de ventilación. Ejemplos de dispositivos que comprenden un conducto de fluido líquido y un conducto de ventilación se dan a conocer, por ejemplo, en los documentos US 3.797.521, US 4.262.671, US 4.623.343, US 4.857.068, US 5.041.106, US 6.139.534 y US 4.543.100, dando a conocer este último las características del preámbulo de la reivindicación 1.

La presente invención se refiere particularmente a la transferencia de líquido al interior de un recipiente que contiene un medicamento reconstituible con la adición de dicho líquido, y la retirada posterior del medicamento reconstituido de dicho recipiente. Más particularmente, la invención es adecuada para la preparación y dispensación de algunos agentes de diagnóstico o terapéuticos, tales como los que comprenden un componente gaseoso que incluye, por ejemplo, microvesículas llenas de gas para su uso diagnóstico y/o terapéutico por ultrasonidos.

Las microvesículas llenas de gas para su uso diagnóstico y/o terapéutico por ultrasonidos incluyen suspensiones de burbujas de gas que tienen un diámetro de unos pocos micrones dispersas en un medio acuoso. De interés particular son las burbujas de gas que se estabilizan por medio de aditivos adecuados tales como, por ejemplo emulsionantes, aceites, espesantes o azúcares, o encerrando o encapsulando el gas o un precursor del mismo en una variedad de sistemas. Estos agentes están diseñados para usarse principalmente como inyectables intravenosos o intraarteriales en conjunción con el uso de un equipo ecográfico médico que emplea por ejemplo, la formación de imágenes de modo B (basándose en la distribución espacial de las propiedades tisulares de retrodispersión) o el procesamiento de señales Doppler (basándose en el procesamiento de onda continua o Doppler pulsado de ecos ultrasónicos para determinar parámetros de flujo de sangre o líquido) .

Una primera categoría de microvesículas o burbujas estabilizadas se denomina generalmente en la técnica “microburbujas” e incluye suspensiones acuosas en las que las burbujas de gas están delimitadas en la superficie de contacto de gas/líquido por una envoltura (película) muy delgada que implica un material anfífilo estabilizante dispuesto en la superficie de contacto gas a líquido. Las suspensiones de microburbujas se preparan normalmente poniendo en contacto materiales anfífilos en polvo, por ejemplo liposomas preformados liofilizados o disoluciones de fosfolípidos liofilizadas o secadas por pulverización, con aire u otro gas y a continuación con un vehículo acuoso, mientras se agita para generar una suspensión de microburbujas que puede administrarse a continuación.

Ejemplos de una suspensión acuosa de microburbujas de gas y su preparación se dan a conocer, por ejemplo, en los documentos US 5.271.928, US 5.445.813, US 5.413.774, US 5.556.610, 5.597.549, US 5.827.504, WO 97/29783 y WO 04/069284.

Agentes de contraste de ultrasonidos disponibles comercialmente de este tipo incluyen por ejemplo SonoVue® (Bracco International BV) .

Una segunda categoría de microvesículas se denomina generalmente en la técnica “microbalones” o “microcápsulas” e incluye suspensiones en las que las burbujas de gas están rodeadas por una envoltura de material sólido de un lípido o de polímeros naturales o sintéticos. Ejemplos de microbalones y de la preparación de los mismos se dan a conocer, por ejemplo, en los documentos US 5.711.933 y US 6.333.021.

Mientras que las formulaciones anteriores se administran como suspensiones de microvesículas llenas de gas en un líquido adecuado fisiológicamente aceptable, con fines de almacenamiento se prefiere usar en general precursores de dichas microvesículas en forma seca (por ejemplo liofilizada) , tal como se da a conocer en las patentes y solicitudes de patente mencionadas anteriormente. La suspensión de microvesículas se obtiene a continuación añadiendo a dichos precursores secos, en presencia de un gas adecuado (por ejemplo un gas fluorado) , un vehículo líquido fisiológicamente aceptable, preferiblemente bajo agitación. El precursor seco puede almacenarse por ejemplo en un vial (por ejemplo de vidrio) en presencia de un gas deseado, sellándose dicho vial con un tapón adecuado (por ejemplo de caucho) , a través del que puede inyectarse el vehículo líquido. Así, la formulación de agente de contraste puede suministrarse en un kit que comprende un vial (que contiene el precursor seco y el gas) y una jeringa llenada previamente (que contiene el vehículo líquido fisiológicamente aceptable) . La jeringa puede asociarse con un dispositivo de transferencia de líquido adecuado que comprende normalmente una punta para perforar el tapón, un primer conducto para inyectar el vehículo líquido en el vial y extraer la suspensión de microburbujas formada del mismo, y un segundo conducto (tubo de ventilación) para permitir un flujo de gas/aire desde y al interior del recipiente durante las fases de inyección y extracción de líquido respectivas. Ejemplos de tales dispositivos se dan a conocer, por ejemplo, en el documento US 6.743.214.

Sin embargo, cuando la suspensión de microburbujas llenas de gas se ha reconstituido con la adición del líquido, puede ser deseable mantener dicha suspensión reconstituida en el vial durante un tiempo relativamente largo (por ejemplo unas pocas horas) antes de usarse. Sin embargo, tal como se observa por el solicitante, un tiempo de almacenamiento relativamente largo de este tipo de la suspensión reconstituida puede plantear algunos problemas, particularmente en conexión con un posible intercambio entre el gas contenido en el interior del recipiente y el aire de la atmósfera externa. Este puede ser el caso, por ejemplo, cuando se emplea un dispositivo de transferencia de líquido (tal como el dado a conocer en el documento US 6.743.214) , en el que un paso de fluido-gas directo está presente entre el interior del recipiente y el ambiente externo, con la consiguiente entrada de aire posible en el interior del recipiente. Aunque se ha demostrado que los gases fluorados empleados para llenar las microvesículas pueden mezclarse con cantidades relativamente altas de aire (por ejemplo de hasta el 70-80% en volumen de aire) sin modificar sustancialmente las propiedades y la estabilidad de las microvesículas llenas de gas (tal como se describe por ejemplo en la patente n.º EP 682 530) , sin embargo una cantidad excesiva de aire puede afectar negativamente a dichas propiedades y estabilidad. Además, cuando las microvesículas llenas de gas ya contienen una mezcla de gas fluorado y aire (tal como en el documento EP 682 530 mencionado anteriormente) , los efectos negativos que se derivan de dicha entrada de aire pueden ser más evidentes.

Además, el intercambio de gas/aire no deseado anterior puede tener lugar de manera similar también cuando el dispositivo de transferencia se conecta al vial y se deja en su lugar durante un tiempo determinado, sin conectar una jeringa al mismo y/o inyectar un líquido en el vial.

En la solicitud de patente internacional en tramitación junto con la presente PCT/EP2005/056975, el solicitante sugiere insertar una válvula adecuada en el tubo de ventilación del dispositivo de transferencia, de modo que se evita sustancialmente dicho intercambio gaseoso bajo condiciones de estado estacionario.

Sumario de la invención El solicitante ha observado ahora que, para la mayoría de los casos prácticos, sin embargo no es necesario evitar dicho intercambio gaseoso bajo condiciones de estado estacionario. Tal como se observa por el solicitante, en aplicaciones prácticas de hecho es suficiente limitar sustancialmente dicho intercambio gaseoso en condiciones de estado estacionario durante un periodo limitado de tiempo. Por tanto, el solicitante ha concebido... [Seguir leyendo]

1. Kit farmacéutico para la preparación de un medicamento que comprende:

a) un recipiente de dispensación médico (402) que define un espacio interno y que contiene un gas fisiológicamente aceptable en el mismo, y

b) un dispositivo de transferencia de líquido (401) , que actúa conjuntamente con dicho recipiente para transferir un líquido al interior de o desde dicho recipiente, comprendiendo dicho dispositivo un primer conducto (103, 303) y un segundo conducto (104, 201, 304) , permitiendo dicho primer y dicho segundo conducto un contacto fluido entre el espacio interno y un ambiente externo cuando dicho dispositivo actúa conjuntamente con dicho recipiente, en el que:

- cuando dicho dispositivo actúa conjuntamente con el recipiente durante un flujo de líquido al interior de o desde dicho recipiente de dispensación, dicho flujo de líquido se efectúa a través de dicho primer conducto mientras que dicho segundo conducto permite un flujo gaseoso libre entre dicho recipiente y un ambiente externo; y caracterizado porque

- cuando dicho dispositivo actúa conjuntamente con el recipiente en condiciones de estado estacionario, menos del 20% (v/v) del volumen total de gas contenido en dicho recipiente se intercambia con el ambiente externo durante un periodo de 6 horas;

careciendo dicho segundo conducto de medios para interrumpir el flujo de gas entre dicho recipiente y el ambiente externo.

2. Kit según la reivindicación 1, en el que dicho recipiente contiene además un precursor de una suspensión de microvesículas llenas de gas en forma de depósito seco.

3. Kit según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se intercambia menos del 10% (v/v) de dicho gas.

4. Kit según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se intercambia menos del 5% (v/v) de dicho gas.

5. Kit según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que cuando dicho dispositivo de transferencia actúa conjuntamente con el recipiente durante un flujo de líquido al interior de o desde dicho recipiente, dicho espacio interno del recipiente está sometido a una presión diferencial con respecto al ambiente externo de menos de aproximadamente 300 mbar.

6. Kit según la reivindicación 5, en el que dicha presión diferencial es de menos de 200 mbar.

7. Kit según la reivindicación 5, en el que dicha presión diferencial es de menos de 100 mbar.

8. Kit según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho segundo conducto comprende medios de filtración para proteger el contenido del vial frente a la contaminación microbiana durante la extracción de líquido.

9. Kit según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho primer conducto del dispositivo de transferencia comprende medios de conexión para conectar el dispositivo de transferencia con un dispositivo externo que contiene el líquido que va a transferirse.

10. Kit según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho segundo conducto de dicho dispositivo de transferencia tiene un diámetro de menos de 0, 7 mm.

11. Kit según la reivindicación 10, en el que dicho diámetro es menor que 0, 5 mm.

12. Kit según la reivindicación 10, en el que dicho diámetro es menor que 0, 4 mm.

13. Kit según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho segundo conducto de dicho dispositivo de transferencia tiene una longitud de desde aproximadamente 2, 5 mm hasta aproximadamente 400 mm.

14. Kit según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho segundo conducto de dicho dispositivo de transferencia tiene una longitud (l) y un diámetro (d) tal que la proporción l/d está comprendida entre 25 y 600.

15. Kit según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho primer conducto comprende medios obturadores para cerrar dicho conducto cuando se retira el inyector de fluido.

16. Kit según la reivindicación 15, caracterizado porque dichos medios de conexión comprenden un conector de tipo Luer.

17. Kit según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el contenido del vial comprende un precursor de una suspensión de microvesículas llenas de gas en forma de depósito seco en contacto con dicho gas fisiológicamente aceptable.

18. Kit según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además una jeringa llenada previamente con una solución salina.

19. Kit según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho gas fisiológicamente aceptable es un agente diagnóstica y/o terapéuticamente eficaz.