Solución electrolítica completa adaptada a plasma.

Una solución electrolítica completa acuosa, que comprende las proporciones de iones

a) de 138-5 146 mmol/l de sodio,

b) de 4-5 mmol/l de potasio,

c) de 0,5-2,0 mmol/l de calcio

d) de 1,0 a 1,5 mmol/l de magnesio,

e) de 100-108 mmol/l de cloruro,

f) de 0,5-1,5 mmol/l de fosfato,

g) de 18-26 mmol/l de gluconato y

h) de 20-28 mmol/l de acetato.

Solución electrolítica completa adaptada a plasma La presente invención se refiere a una solución electrolítica completa acuosa. La presente invención se refiere, en particular, a una solución electrolítica completa acuosa que debido a su adaptación al plasma es especialmente adecuada como solución para la infusión intravenosa y subcutánea. Además de la propia solución electrolítica completa también se proporcionan una mezcla de electrolitos junto con un proceso para la producción de la solución electrolítica completa a partir de la misma, así como un medicamento que comprende la solución así como opcionalmente un principio activo.

La administración intravenosa de soluciones salinas a pacientes (“goteo”) es el tratamiento de infusión más frecuente que se realiza en el campo preclínico de emergencias y accidentes, en el campo clínico (en su totalidad) , en las consultas de médicos establecidos así como con más frecuencia en centros de asistencia a personas de la tercera edad. Esto se produce cuando en los pacientes existe una falta de líquido aguda en el espacio extracelular que los pacientes no pueden, quieren o son capaces remediar lo suficientemente rápido bebiendo, como por ejemplo, debido a un trastorno de la sensación de sed o una inmovilización indispensable del aparato gastrointestinal. En particular, tales soluciones salinas se infunden para equilibrar las pérdidas agudas de líquido que se originan por ejemplo, mediante vómitos o diarreas, o deficiencias de líquido inducidas por choque en la circulación o pérdida de sangre. La última se produce en parte solo temporalmente, hasta que estén disponibles soluciones de sustitución de volumen coloidal o preparados sanguíneos. Las soluciones salinas que se van a usar en todos estos casos se refieren preferiblemente a soluciones electrolíticas completas, es decir, a soluciones que en el caso ideal deben contener todos los electrolitos que se encuentran también en el plasma sanguíneo humano, y en las proporciones cuantitativas así como en las concentraciones osmóticamente eficaces presentes en el mismo.

Además, tales soluciones salinas se usan extensamente para disolver o diluir en ellas medicamentos, nutrientes o minerales adicionales que se deben administrar por vía intravenosa e infundirlos a una velocidad constante definida (“soluciones soporte”) .

Tales terapias de infusión en el sentido actual se realizaron por primera vez en el siglo XX y desde la segunda Guerra Mundial se han hecho habituales en sentido amplio. Por cierto, durante un largo tiempo en Europa las soluciones de infusión las debían mezclar antes de uso las mismas clínicas y calentarlas para su esterilización. Posteriormente las soluciones se normalizaron y se preparaban en las respectivas farmacias de las clínicas. En las tres últimas décadas esto lo ha hecho la industria, principalmente por motivos de costes (W. Druml, Wien. Klin Wochenschr. 2005, 117/3, 67-70) .

El reto en la preparación y formulación de tales soluciones electrolíticas completas para la sustitución de líquido extracelular y electrolitos consiste en que por una parte el patrón electrolítico fisiológico del plasma en gran parte se debe imitar, es decir, la concentración de cationes (sodio, potasio, calcio y magnesio) y de aniones (cloruro, fosfato y bicarbonato) según su importancia [Zander et al., Anästhesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. 2005, 40, 701719], pero por otra parte, se deben considerar restricciones que surgen por motivos tecnológicos y clínicos. Por motivos galénicos y otros como en particular la inestabilidad del bicarbonato en la esterilización por calor y el uso en envases de plástico comunes, ya la exigencia de un contenido de bicarbonato idéntico a la del plasma solo se puede cumplir parcialmente. Finalmente, esto se puede logar empleando precursores de bicarbonato en lugar de bicarbonato o sus sales teóricamente adecuadas. Para este fin son adecuados aniones orgánicos tales como lactato, acetato y otros, que solo tras la infusión en un organismo se metabolizan a bicarbonato y de esta manera lo proporcionan. Aparte de los problemas asociados con la falta o la sustitución del bicarbonato, la osmolalidad de las respectivas soluciones debe coincidir con la del plasma sanguíneo, de modo que se eviten desplazamientos indeseados de líquidos entre los espacios intra y extracelulares. Además, las soluciones determinadas para infusión intravenosa no deben tener acidez o alcalinidad apreciable con el fin de garantizar una buena tolerancia local tras la infusión, y además estar compuestas de tal manera que no alteren el equilibrio ácido-base fisiológico. Y por último está el problema de que el plasma sanguíneo contiene determinadas proteínas que no son ellas mismas ningún componente de la solución electrolítica completa, pero cuyas cargas negativas requieren la presencia de contraiones debido a la electroneutralidad, que no se pueden imitar de la misma manera en las soluciones electrolíticas sin proteínas.

Por tanto, todas las soluciones electrolíticas completas existentes usadas en la actualidad muestran un compromiso entre la demanda de un patrón electrolítico ideal idéntico al del plasma y el realmente existente en la solución y no cumplen el resto de las exigencias mencionadas o solo de forma incompleta. La discrepancia entre la composición ideal y real se favorece por el hecho de que cada esfuerzo acrecentado para cumplir con elementos individuales necesariamente debe llevar a la negligencia de otros elementos.

Condicionado al desarrollo histórico mencionado anteriormente en cuyo curso las soluciones de infusión se preparaban en la misma área clínica en base local, existe actualmente un gran número de soluciones de infusión de diferente composición que – cada una a su manera – intentan solucionar los problemas mencionados. Sin embargo, por el momento se ha establecido una solución de cloruro de sodio al 0, 9% como la solución de infusión más

frecuentemente usada en la terapia de infusión ya por razones técnicas de producción, como la fácil producción y los bajos costes. Las soluciones existentes adicionales además de cloruro de sodio contienen electrolitos adicionales, como las soluciones de Ringer y Hartmann nombradas por sus creadores, así como la solución de Ringer con lactato (RL) , que como la solución de Hartmann contiene iones lactato. En la tabla 1 se comparan las composiciones de estas soluciones de infusión con el contenido en electrolitos del plasma humano (J. Boldt, Transfusion Alternatives in Transfusion Medicine, 2007, 9, 189-197) .

Electrolito Plasma NaCl al 0, 9% Ringer RL PlasmaLyte 148 Hartmann

Na+ [mmol] 140 154 154 131 140 129

K+ [mmol] 4, 2 - 4, 0 5, 4 5 5

Ca2+ [mmol] 2, 5 - 2, 3 1, 8 - 4

Mg2+ [mmol] 3 - - 0, 5 3 -

Fosfato [mmol] 1, 25 - - - - -

Cl-[mmol] 103 154 163 112 98 109

Lactato [mmol] 1 - - 27 - 29

Acetato [mmol] - - - - 27 -

Relación Na+/Cl 1, 36 1, 0 0, 94 1, 17 1, 42 1, 18

Tabla 1: Composiciones de distintas soluciones de infusión. Las composiciones individuales varían además según el productor y país de origen.

Como demuestra la tabla 1 en comparación con la composición del plasma, las soluciones mencionadas son en parte no “fisiológicas”, ya que están compuestas de una mezcla de electrolitos no fisiológica, es decir, no corresponden a las relaciones cuantitativas en plasma sanguíneo, o muestran una osmolalidad diferente a la del plasma sanguíneo u otras diferencias.

Además, se conocen efectos secundarios en parte significativos de estas soluciones, o se han descrito complicaciones durante el uso de las soluciones de infusión. Por tanto, se observan modificaciones considerables en el equilibrio ácido base en pacientes a los que se infunden grandes cantidades de tales soluciones salinas que no contienen bicarbonato o en las que la proporción de cloruro en comparación con la de sodio está por encima de la del plasma sanguíneo. Este fenómeno se clasifica como “acidosis por dilución” o “acidosis hiperclorémica” según el punto de vista. Como ya se ha mencionado anteriormente, la falta de bicarbonato se puede compensar mediante el uso de determinados aniones orgánicos que se metabolizan a bicarbonato y lo sustituyen de forma secundaria, no obstante las cantidades requeridas de aniones orgánicos son menores de lo que sería deseable para poder disminuir la proporción de aniones inorgánicos, como cloruro, a una cantidad idéntica a la del plasma. Por tanto, no se puede evitar por completo una acidosis hiperclorémica mediante el intercambio parcial de aniones cloruro por aniones orgánicos que producen bicarbonato,... [Seguir leyendo]

1. Una solución electrolítica completa acuosa, que comprende las proporciones de iones a) d.

13. 146 mmol/l de sodio, b) de 4-5 mmol/l de potasio, c) de 0, 5-2, 0 mmol/l de calcio d) de 1, 0 a 1, 5 mmol/l de magnesio, e) d.

10. 108 mmol/l de cloruro, f) de 0, 5-1, 5 mmol/l de fosfato, g) de 18-26 mmol/l de gluconato y h) d.

2. 28 mmol/l de acetato.

2. Solución electrolítica completa acuosa según la reivindicación 1, que comprende d.

14. 144 mmol/l de sodio. 15

3. Solución electrolítica completa acuosa según las reivindicaciones 1 o 2, que comprende de 4, 3-4, 7 mmol/l de potasio.

4. Solución electrolítica completa acuosa según al menos una de las reivindicaciones precedentes que comprende de 1, 0-1, 5 mmol/l de calcio.

5. Solución electrolítica completa acuosa según al menos una de las reivindicaciones precedentes que comprende de 1, 1-1, 4 mmol/l de magnesio.

6. Solución electrolítica completa acuosa según al menos una de las reivindicaciones precedentes que comprende d.

10. 106 mmol/l de cloruro.

7. Solución electrolítica completa acuosa según al menos una de las reivindicaciones precedentes que comprende de 0, 8-1, 2 mmol/l de fosfato.

8. Solución electrolítica completa acuosa según al menos una de las reivindicaciones precedentes que comprende g) d.

2. 24 mmol/l de gluconato y/o h) d.

2. 26 mmol/l de acetato.

9. Solución electrolítica completa acuosa según al menos una de las reivindicaciones precedentes, 35 caracterizada en que presenta un valor de pH en el intervalo de 5, 0 a 8, 0 o de 6, 0 a 7, 0.

10. Mezcla electrolítica, que comprende las proporciones de iones a) del 24, 5-25, 9% en peso de sodio, b) del 1, 21-1, 51% en peso de potasio, c) del 0, 15-0, 61% en peso de calcio, d) del 0, 19-0, 28% en peso de magnesio, e) del 27, 3-29, 5% en peso de cloruro, f) del 0, 18-0, 54% en peso de fosfato,

g) del 27, 1-39, 1 en peso de gluconato y h) del 9, 10-12, 7% en peso de acetato, en donde las cantidades en % en peso se refieren al peso total de la mezcla electrolítica, respectivamente.

11. Proceso para la producción de la solución electrolítica completa acuosa según al menos una de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende los pasos de: disolver la mezcla electrolítica según la reivindicación 10 en una cantidad de agua suficiente para ajustar las concentraciones molares de los respectivos electrolitos; y ajustar la solución a un valor de pH en el intervalo de 5, 0 a 8, 0.

12. Solución electrolítica completa acuosa según al menos una de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso como solución de infusión, especialmente como solución de infusión intravenosa o subcutánea o para su uso como solución de enjuague tópica, por ejemplo, para la irrigación y limpieza durante intervenciones quirúrgicas, para la irrigación y limpieza de heridas y quemaduras, para la irrigación de cavidades corporales, para el enjuague de los ojos y para el enjuague y limpieza durante el cuidado de estomas.

13. Medicamento, que comprende la solución electrolítica completa según al menos una de las reivindicaciones 1 a 9 y opcionalmente uno o más componentes adicionales seleccionados del grupo que consiste en aminoácidos, hidratos de carbono, vitaminas, minerales, almidón hidroxietílico, gelatina, albúmina y medicamentos adecuados para la infusión, como por ejemplo, antibióticos, analgésicos, sedantes,

neurolépticos, antieméticos, opiáceos, relajantes musculares, catecolaminas y otros medicamentos con efectos sobre la circulación.

14. Medicamento según la reivindicación 13, para su uso en el tratamiento de la deshidratación hipotónica o isotónica, para el tratamiento de pérdidas de líquido extracelular, para el tratamiento durante hipovolemia o choque y para la rehidratación del intersticio después de la sustitución del volumen coloidal.

15. Uso de la solución electrolítica completa acuosa según al menos una de las reivindicaciones 1 a 9 para la irrigación y limpieza de instrumentos o como solución soporte para electrolitos, nutrientes y medicamentos compatibles.