Sistema inteligente y método para el relleno automático de columnas de cromatografía.

Un método para rellenar un lecho de medios de una columna de cromatografía (110) a través de la cual se hacefluir un fluido,

teniendo dicha columna un ajustador (112) para comprimir dicho lecho, en el que dicho ajustador essometido a una fuerza de compresión desde dichos medios y a una fuerza hidráulica desde dicho fluido, y unosmedios (180) para determinar al menos una de dicha fuerza de compresión, dicha fuerza hidráulica y la fuerza total ala cual se somete dicho ajustador, comprendiendo dicho método:

accionar dicho ajustador para comprimir dicho lecho;

determinar al menos una de dichas fuerzas;

calcular un valor basándose en dichas fuerzas determinadas; y

cesar el movimiento de dicho accionador cuando dicho valor calculado alcance un valor predeterminado,

caracterizado porque dichos medios determinan

a) dicha fuerza total, y dicho valor calculado es igual a dicha fuerza total, o

b) dicha fuerza hidráulica y dicha fuerza total, y dicho valor calculado es la relación de dicha fuerza hidráulicarespecto a dicha fuerza total, o

c) dicha fuerza total y dicho valor calculado es la derivada del tiempo de dicha fuerza total, o

d) dicha fuerza de compresión y dicho valor calculado es derivada del tiempo de dicha fuerza de compresión,o

e) dicha fuerza de compresión y dicha fuerza total, y dicho valor calculado es la relación de dicha fuerza decompresión respecto de dicha fuerza total.

Sistema inteligente y método para el relleno automático de columnas de cromatografía Antecedentes de la invención La presente invención se refiere a columnas de cromatografía y, en particular, a un sistema de columna de cromatografía y métodos para rellenar una columna de cromatografía. Frecuentemente, es deseable separar uno o más componentes útiles de una mezcla de fluidos que contiene otros componentes que pueden no ser útiles o ser menos valiosos. Para lograr esto, a menudo es necesario o deseable fraccionar tal mezcla de fluidos para separar los componentes útiles o deseados. Esto se puede realizar usando sistemas de cromatografía líquida. Puede describirse la cromatografía líquida como el fraccionamiento de componentes de una mezcla basado en diferencias de las características físicas o químicas de los componentes. Los diversos sistemas de cromatografía líquida fraccionan los componentes con una matriz de fraccionamiento. Algunos sistemas de matriz de cromatografía líquida fraccionan los componentes de una mezcla basándose en parámetros físicos tales como el peso molecular. Aún otros sistemas de cromatografía líquida fraccionarán los componentes de una mezcla basándose en criterios químicos tales como carga iónica, hidrofobicidad y la presencia de ciertas entidades químicas, tales como determinantes antigénicos o lugares de fijación de lectina de los componentes.

Se usan sistemas de cromatografía de diversos tamaños tanto en operaciones de análisis de laboratorio como en operaciones de producción a escala industrial, en las que los pasos de separación, tales como separar una fracción de sangre humanada o separar impurezas de un fármaco, pueden realizarse a gran escala con un procesamiento discontinuo.

Se ha realizado durante años separaciones usando columnas de cromatografía llenas con medios cromatográficos. Los medios cromatográficos comprenden típicamente partículas con un diámetro entre 5 y 100 μm. Para maximizar la eficacia de la columna, es deseable disponer los medios de una manera tan apretada y uniforme como sea posible. Este proceso, conocido con rellenado, elimina vacíos y canales dentro de los medios. Sin embargo, el relleno de columna de cromatografía, particularmente cuando están implicadas grandes columnas, es altamente variable y puede afectar marcadamente la eficiencia de la separación. Muchos parámetros del proceso de inicio deben instrumentarse suavemente con el fin de lograr una columna rellena homogénea. Dependiendo del tamaño de la columna, el proceso de relleno puede llevar una cantidad significativa de tiempo, en el rango de varias horas. No obstante, a pesar del tiempo invertido en el relleno de la columna, a menudo menos del 50% de estas columnas rellenas funcionan según la especificación. Durante el relleno y la operación de cromatografía, la compactación de los medios cromatográficos tiene un impacto significativo sobre el rendimiento y repetitividad de la columna. Durante el relleno de la columna, los medios son comprimidos típicamente mediante un proceso alterno de hacer fluir líquido a través de la columna para compactar los medios y posteriormente bajar el conjunto ajustador en un esfuerzo para comprimir mecánicamente los medios.

Por tanto, existe la necesidad de un método mejorado para rellenar columnas, que reduzca el tiempo necesario y mejore la repetitividad y rendimiento del proceso. Las mejoras en el diseño de la columna pueden reducir el error de relleno del operador y conducir a mejores prestaciones, reproducibilidad y estabilidad de los lechos de cromatografía, y lo mismo puede ocurrir con la incorporación de medios controlados para realizar automáticamente uno o más procesos implicados en el relleno de la columna.

La presente invención se reivindica en las reivindicaciones.

Breve descripción de los dibujos La figura 1 ilustra la realización preferida de la presente invención;

La figura 2 representa una gráfica que ilustra la relación entre esfuerzo y deformación para diversos tipos de medios;

La figura 3 representa una gráfica que ilustra las fuerzas durante un proceso de relleno a velocidad constante de acuerdo con la presente invención;

La figura 4 represente un diagrama de flujo que ilustra los pasos realizados durante un proceso de relleno a velocidad constante de acuerdo con la presente invención;

La figura 5 representa una gráfica que ilustra la velocidad del ajustador durante un proceso de relleno a presión constante; y

La figura 6 representa un diagrama de flujo que ilustra los pasos realizados durante un proceso de relleno a presión constante.

Descripción detallada de la invención Actualmente, la mayor parte de columnas de cromatografía se rellenan manualmente, lo cual puede ser un procedimiento largo y tedioso. Los trabajadores que están rellenando las columnas deben ser entrenados

especialmente y necesitan tiempo y práctica para mejor su pericia. A pesar de esto, el rendimiento de columnas manualmente rellenadas rara vez supera el 50%. De este modo, más de la mitad de las columnas que se rellenan no cumplen sus requisitos, demandando así ser rellenadas de nuevo. Esto da como resultado ineficiencia y, más específicamente, la pérdida de tiempo y medios. Puede usarse una automatización para mejorar significativamente el rendimiento y reducir el tiempo necesario para rellenar una columna.

La presente invención utiliza una columna de cromatografía, usada junto con varios componentes adicionales. El primero de tales componentes es un actuador, que es capaz de mover un soporte de lecho ajustable, o ajustador, situado dentro de la columna. Este actuador puede accionarse por cualesquiera medios adecuados, tal como medios accionados neumática, eléctrica o hidráulicamente. Este soporte de lecho ajustable puede ser movido por el actuador con el fin de aumentar o disminuir la presión ejercida sobre el lecho de medios. Un segundo de tales componentes son unos medios para medir la presión o fuerza total ejercida sobre el lecho de medios. Esto puede implementarse de muchas formas, tal como un sensor de presión, una pila piezoeléctrica o mediante el uso de un cilindro hidráulico calibrado. Una de tales implementaciones se describe en la patente norteamericana número 7.238.282. La salida generada por estos medios puede tener una gran variedad de formas, incluyendo, pero no limitándose a, tensión analógica, corriente analógica y señales digitales. Un tercer componente consiste en unos medios para medir la presión del fluido que entra en la columna. Esto puede implementarse de muchas formas, tal como una trampa de burbujas o un sensor de presión. Un cuarto componente es un controlador capaz de recibir estas mediciones desde los dispositivos de medición de presión y usar estas mediciones para controlar el actuador. Una persona versada en la técnica apreciará que el controlador puede ser de diversos tipos, incluyendo, pero no limitándose a, proporcional, proporcional-derivado (PD) , proporcional-integral (PI) o proporcional-integral-derivado (PID) , y que la invención no está limitada por la elección del controlador. Similarmente, la salida del controlador hacia el actuador puede ser de diversas formas incluyendo, pero no limitándose a, tensión analógica, corriente, señales digitales o impulsos. Asimismo, se disponen unos medios para medir la posición del soporte de lecho ajustable dentro de la columna. La posición del soporte de lecho puede medirse usando sensores ópticos, sensores acústicos, usando visualmente una columna transparente, tal como una realizada de vidrio o plástico, y preferiblemente con un gradiente o escala marcados aplicados a la superficie de pared, o puede determinarse basándose en las acciones del actuador. Por ejemplo, la posición del soporte de lecho puede determinarse basándose en el número de giros realizados por un engranaje helicoidal, o el número de impulsos aplicados a un motor de pasos.

La figura 1 ilustra un aparato para realizar el método de la presente invención. Un soporte de lecho ajustable 112 está acoplado a un vástago 130, que preferiblemente está roscado. El vástago 130 atraviesa una abertura 141 en un yugo 140, cuya abertura también está preferiblemente roscada. El yugo 140 se mantiene en posición mediante unos montantes 150, que están montados en una base 160, sobre la cual descansa preferiblemente la columna 110. En la realización preferida, los montantes 150 se mantienen en contacto con la base mediante el uso de unos fijadores 161, tales como pernos, que se extienden a través de unas aberturas 164 en la base y se acoplan con el montante mediante unas ranuras 151 perforadas dentro del montante, que también están roscadas. El fijador tiene un vástago 162, que preferiblemente... [Seguir leyendo]

1. Un método para rellenar un lecho de medios de una columna de cromatografía (110) a través de la cual se hace fluir un fluido, teniendo dicha columna un ajustador (112) para comprimir dicho lecho, en el que dicho ajustador es sometido a una fuerza de compresión desde dichos medios y a una fuerza hidráulica desde dicho fluido, y unos medios (180) para determinar al menos una de dicha fuerza de compresión, dicha fuerza hidráulica y la fuerza total a la cual se somete dicho ajustador, comprendiendo dicho método: accionar dicho ajustador para comprimir dicho lecho; determinar al menos una de dichas fuerzas; calcular un valor basándose en dichas fuerzas determinadas; y 10 cesar el movimiento de dicho accionador cuando dicho valor calculado alcance un valor predeterminado, caracterizado porque dichos medios determinan a) dicha fuerza total, y dicho valor calculado es igual a dicha fuerza total, o b) dicha fuerza hidráulica y dicha fuerza total, y dicho valor calculado es la relación de dicha fuerza hidráulica respecto a dicha fuerza total, o 15 c) dicha fuerza total y dicho valor calculado es la derivada del tiempo de dicha fuerza total, o d) dicha fuerza de compresión y dicho valor calculado es derivada del tiempo de dicha fuerza de compresión, o e) dicha fuerza de compresión y dicha fuerza total, y dicho valor calculado es la relación de dicha fuerza de compresión respecto de dicha fuerza total.

2. Un sistema para rellenar un lecho de medios de una columna de cromatografía (110) a través de la cual se hace fluir un fluido, comprendiendo dicha columna: un ajustador (112) acoplado con un accionador (170) para comprimir dicho lecho, en el que dicho ajustador está sujeto a una fuerza de compresión procedente de dichos medios y a una fuerza hidráulica procedente de dicho fluido, unos medios (180) para determinar al menos una de dicha fuerza de compresión, dicha fuerza hidráulica y la fuerza total a la cual se somete dicho ajustador, y un controlador (100) , caracterizándose el sistema por: un medio de almacenamiento, en comunicación con dicho controlador, comprendiendo un conjunto de instrucciones ejecutables por dicho controlador, comprendiendo dichas instrucciones: una primera rutina adaptada para determinar parámetros asociados con dichos medios, y 30 una segunda rutina adaptada para rellenar dicho lecho de medios usando dichos parámetros previamente determinados, en los que dicha segunda rutina comprende los pasos de: accionar dicho ajustador para comprimir dicho lecho; determinar al menos una de dichas fuerzas; calcular un valor basándose en dichas fuerzas determinadas; y

cesar el movimiento de dicho accionador cuando dicho valor calculado alcance un nivel predeterminado, y en la que dichos medios determinan a) dicha fuerza total y dicho valor calculado es igual a dicha fuerza total, o b) dicha fuerza hidráulica y dicha fuerza total, y dicho valor calculado es la relación de dicha fuerza hidráulica respecto a dicha fuerza total, o 40 c) dicha fuerza total y dicho valor calculado es la derivada del tiempo de dicha fuerza total, o d) dicha fuerza de compresión y dicho valor calculado es la derivada del tiempo de dicha fuerza de compresión, o e) dicha fuerza de compresión y dicha fuerza total, y dicho valor calculado es la relación de dicha fuerza de compresión con respecto a dicha fuerza total. 45