Prevención de la formación y/o estabilización de trombos.

Al menos un anticuerpo anti-factor XII/XIIa para uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupoconstituido por formación de trombos venosos o arteriales por prevención de la formación y/o la estabilización detrombos patológicos y con ello el crecimiento de trombos tridimensionales intraluminales relacionado con dicho trastorno.

Prevención de la formación y/o estabilización de trombos.

El objeto de la presente invención es, en el aspecto más general, la prevención de la formación y/o estabilización de trombos tridimensionales arteriales o venosos.

En particular, la presente invención se refiere al uso de al menos un anticuerpo y/o un inhibidor para inhibir la actividad del factor XII y prevenir la formación y/o la estabilización de trombos y el crecimiento de trombos. La invención se refiere también a una formulación farmacéutica y al uso de factor XII como diana antitrombótica.

La lesión de la pared de los vasos desencadena la adhesión y agregación bruscas de las plaquetas de la sangre, seguido por la activación del sistema plasmático de la coagulación y la formación de trombos que contienen fibrina, que ocluyen el sitio de la lesión. Estos eventos son cruciales para limitar la pérdida de sangre post-traumática, pero pueden ocluir también vasos enfermos conduciendo a isquemia e infarto de órganos vitales. En el modelo de cascada o aluvión, la coloración de la sangre procede por una serie de reacciones que implican la activación de zimógenos por proteólisis limitada que culminan en la generación fulminante de trombina, que convierte el fibrinógeno del plasma en fibrina y activa enérgicamente las plaquetas. A su vez, las plaquetas adherentes al colágeno o la fibrina facilitan la generación de trombina en varios órdenes de magnitud por exposición de la fosfatidilserina (PS) procoagulante en su superficie externa, lo que propaga el ensamblaje y la activación de complejos de proteasas de la coagulación y por interacción directa entre los receptores de las plaquetas y los factores de coagulación.

Existen dos caminos convergentes para la coagulación, que están desencadenados por componentes extrínsecos (la pared de los vasos) o intrínsecos (transportados por la sangre) del sistema vascular. El camino "extrínseco" es iniciado por el complejo del factor plasmático VII (FVII) con el factor tisular (TF) de las proteínas integrales de membrana, un cofactor esencial de la coagulación que está ausente en la superficie luminal pero que se expresa fuertemente en las capas subendoteliales del vaso. El TF expresado en las microvesículas circulantes podría contribuir también a la propagación de trombos por mantenimiento de la generación de trombina en la superficie de las plaquetas activadas.

El camino de activación "intrínseco" o de contacto se inicia cuando el factor XII (FXII, factor de Hageman) entra en contacto con superficies cargadas negativamente en una reacción que implica quininógeno de peso molecular alto y calicreína del plasma. FXII puede ser activado por constituyentes macromoleculares de la matriz subendotelial tales como glucosaminoglucanos y colágenos, sulfátidos, nucleótidos y otros polianiones solubles o material no fisiológico tal como vidrio o polímeros. Uno de los activadores de contacto más potentes es el caolín, y esta reacción sirve como la base mecanística para el test de coagulación clínico más importante, el tiempo de tromboplastina parcial (activado) (PTT, aPTT) . En las reacciones propagadas por las plaquetas, FXII activado activa luego FXI, y FXI activa a su vez el factor IX. A pesar de su alta potencia para inducir la acumulación de la sangre in vitro, la importancia (pato) fisiológica del camino intrínseco de la coagulación desencadenado por FXII está cuestionado por el hecho de que la deficiencia hereditaria de FXII así como del quininógeno de peso molecular alto y la calicreína del plasma no está asociada con complicaciones hemorrágicas. Junto con la observación de que humanos y ratones que carecen de constituyentes del camino extrínseco, tales como TF, FVII o factor IX sufren hemorragias graves, esto ha conducido a la hipótesis actual de que la formación de fibrina se inicia in vivo exclusivamente por la cascada extrínseca (Mackman, N. (2004) ) . Papel del factor tisular en la hemostasis, la trombosis, y el desarrollo vascular. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 24, 1015-1022) .

Al igual que todos los mecanismos fisiológicos, la cascada de coagulación puede llegar a activarse inadecuadamente y dar como resultado la formación de tapones hemostáticos en el interior de los vasos sanguíneos. Con ello, los vasos pueden llegar a bloquearse y verse limitado el suministro de sangre a órganos distales. Este proceso se conoce como tromboembolismo y está asociado con mortalidad alta. Adicionalmente, el uso de dispositivos protésicos que están en contacto con la sangre se ve limitado severamente debido a la activación de la cascada de coagulación y el recubrimiento de la superficie protésica, comprometiendo a menudo su función. Ejemplos de tales dispositivos protésicos son hemodializadores, circuitos de by-bass cardiopulmonares, stents vasculares y catéteres residentes. En los casos en que se utilizan tales dispositivos, se emplean anticoagulantes, tales como heparina, para evitar que se deposite fibrina en la superficie. Sin embargo, algunos pacientes son intolerantes a la heparina, lo cual puede causar trombopenia inducida por heparina (HIT) dando como resultado agregación plaquetaria y trombosis amenazadora para la vida. Adicionalmente, un riesgo intrínseco de todos los anticoagulantes utilizados en clínica es un riesgo asociado aumentado de hemorragia grave. Por tanto, hay necesidad de nuevos tipos de anticoagulantes que no estén asociados con tales complicaciones y que puedan utilizarse en pacientes afectados o como concepto de terapia superior de prevención de la trombosis sin tendencias a hemorragia aumentadas.

Por tanto, es evidente que existe todavía necesidad de una medicación mejorada para el tratamiento o la profilaxis de la trombosis y trastornos similares. Por esta razón, es un objeto de la presente invención satisfacer dicha necesidad. Desde hace más de cinco décadas se sabe que la deficiencia del factor XII de la coagulación no está asociada con aumentos de complicaciones hemorrágicas espontáneas o relacionadas con lesiones (Ratnoff, O.M. & Colopy, J.E. (1955) . Un rasgo hemorrágico familiar asociado con una deficiencia de una fracción de plasma promotora de la coagulación. J Clin Invest 34, 602-13) . De hecho, aunque presentando un aPTT patológico (un test clínico de coagulación que aborda el camino intrínseco de la coagulación) los humanos que son deficientes en FXII no padecen hemorragias anormales incluso durante procedimientos de cirugía mayor (Colman, R.W. Hemostasis y Trombosis. Principios básicos y práctica clínica (eds. Colman R. W., Hirsch. J., Mader V. J., Clowes A. W., & George J.) 103-122 (Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2001) . En contraste, la deficiencia de FXII había sido asociada con un riesgo incrementado de trombosis venosa (Kuhli, C., Scharrer, I., Koch, F., Ohrloff, C. & Hattenbach, L.O. (2004) Deficiencia de factor XII: un factor de riesgo trombófilo para la oclusión de la vena retinal. Am. J. Ophthalmol. 137, 459-464., Halbmayer, W.M., Mannhalter, C., Feichtinger, C., Rubi, K. & Fischer, M. (1993) Deficiencia de factor XII (factor de Hageman) : un factor de riesgo para el desarrollo de tromboembolismo. Incidencia de la deficiencia de factor XII en pacientes después de tromboembolismo venoso o arterial e infarto de miocardio recurrente. Wien. Med. Wochenschr. 143, 43-50) . Estudios e informes de casos que respaldan esta idea se refieren al caso índice para deficiencia de FXII, de Mr. John Hageman, que murió de embolia pulmonar. La hipótesis de que la deficiencia en FXII está asociada con un riesgo protrombótico incrementado está cuestionada por una reevaluación reciente de varios informes de casos que ligan la deficiencia de FXII con trombosis (Girolami, A., Randi, M.L., Gavasso, S., Lombardi, A.M. & Spiezia, F. (2004) Las Trombosis Venosas Ocasionales Vistas en Pacientes con Deficiencia Severa (Homocigóticos) de FXII son Debidas Probablemente a Factores de Riesgo Asociados: Un Estudio de Prevalencia en 21 Pacientes y Revisión de la Bibliografía. J. Thromb. Thrombolysis 17, 139-143) . En la mayoría de los casos, los autores identificaban factores de riesgo protrombóticos concomitantes congénitos o adquiridos en combinación con deficiencia del factor FXII que podrían ser responsables del evento trombótico con independencia de FXII. Los estudios epidemiológicos mayores utilizando pacientes bien caracterizados (Koster, T., Rosendaal, F.R., Briet, E. & Vandenbroucke, J.P. (1994) El factor de John Hageman y la trombosis venosa profunda: Leiden thrombophilia Study. Br. J. Haematol. 87, 422-424) y familias deficientes en FXII (Zeerleder, S. et al. (1999) Reevaluación de la incidencia de complicaciones tromboembólicas en la deficiencia congénita del factor... [Seguir leyendo]

1. Al menos un anticuerpo anti-factor XII/XIIa para uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo constituido por formación de trombos venosos o arteriales por prevención de la formación y/o la estabilización de trombos patológicos y con ello el crecimiento de trombos tridimensionales intraluminales relacionado con dicho trastorno.

2. El anticuerpo según la reivindicación 1, en donde dicho anticuerpo es un anticuerpo anti-FXII.

3. El anticuerpo según la reivindicación 1 ó 2, en donde dicho anticuerpo inhibe la activación de FXII.

4. El anticuerpo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde dicho anticuerpo inhibe FXIIa.

5. El anticuerpo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la formación de trombos venosos 10 o arteriales es un derrame cerebral o infarto de miocardio.