Poli(éteres-ésteres) y su utilización para la producción de implantes médicos.

Polímero de bloques del tipo AB o ABA siendo A un bloque de poliéster y B un bloque de poliéter,

en el que el tipo AB es representado por la fórmula I:

E-(O-D-CO-)n-(O-CH2-CH2-)m-O-F (Fórmula I)

realizándose que

la unidad estructural E-(O-D-CO-)n forma el bloque A.

la -(O-CH2-CH2-)m- forma el bloque B

los D, para cada una de las unidades n, pueden ser, independientemente entre sí,

-(CH(CH3)-)x o

-(CH2-)x o

-(CH2-O-CH2-CH2-) o

-(CH2-CH2-CH2-O-),

x es 1, 2, 3, 4 o 5.

E y F, independientemente entre sí, son H, metilo o etilo;

n y m promediados estadísticamente e independientemente entre sí, son un número entero mayor que 1.

y el bloque B constituye una proporción comprendida entre 0,1 y 4 % en peso, y en el que el tipo ABA es representado por la fórmula II:

E(-O-D-CO)n-(O-CH2-CH2-)m-O-(CO-D-O-)n-E (Fórmula II)

realizándose que las unidades estructurales E-(-O-D-CO-)n- y E-(-O-D-CO-)n'- forman los bloques A,

y la -(O-CH2-CH2-)m- forma el bloque B

los D, para cada una de las unidades n o n' pueden ser, independientemente entre sí,

-(CH(CH3)-)x o

-(CH2-)x o

-(CH2-O-CH2-CH2-) o

-(CH2-CH2-CH2-O-),

x es 1, 2, 3, 4 ó 5,

E es H, metilo o etilo,

n, n' y m, promediados estadísticamente e independientemente entre sí, son un número entero mayor que 1,

y el bloque B constituye una proporción comprendida entre 0,1 y 4 % en peso,

caracterizado porque el bloque A se compone de uno de los grupos a) hasta f):

a) de unidades de la L-lactida,

b) de unidades de la D,L-lactida,

c) de unidades, distribuidas estadísticamente, de la L-lactida y de la D,L-lactida,

d) de unidades, distribuidas estadísticamente, de la D-lactida, la meso-lactida o la D,L-lactida y de épsilon-caprolactona,

e) de unidades, distribuidas estadísticamente, de la D-lactida, la meso-lactida o la D,L-lactida y de dioxanona,

f) de unidades, distribuidas estadísticamente, de la D-lactida, la meso-lactida o la D,L-lactida y de carbonato de trimetileno.

Poli (éteres-ésteres) y su utilización para la producción de implantes médicos El presente invento se refiere a unos copolímeros de bloques resorbibles con unidades de poliéteres y de poliésteres, en lo sucesivo denominados poli (éteres-ésteres) , y a su utilización para la producción de implantes quirúrgicos o terapéuticos para los organismos humanos o animales. Los copolímeros de bloques conformes al invento y los implantes producidos a partir de ellos se distinguen por una mejorada cinética de resorción al mismo tiempo que por una alta resistencia mecánica. Dentro del marco de descripción del invento, se abordan la producción y la purificación de los copolímeros de bloques conformes al invento.

Estado de la técnica

En el documento EP 0 108 933 se describen unos copolímeros de tres bloques de poli (ácido glicólico) poli (oxietileno) - ABA con una proporción ponderal del bloque B (= poli (oxialquileno) ) de 5-25 %. Estos copolímeros se utilizan para la producción de fibras con un módulo de elasticidad suficientemente bajo.

Las reivindicaciones del presente invento comprenden unos copolímeros de bloques del tipo AB o ABA, que tienen una proporción extremadamente pequeña del bloque B (poliéter) , a saber de 0, 1 a 4 % en peso.

Los polímeros resorbibles están ganando importancia de un modo creciente como aditivos en formulaciones farmacéuticas o en implantes biodegradables. Para los diferentes sectores técnicos se necesitan unos polímeros que tengan propiedades físicas y químicas manifiestamente diferentes.

Así, como aditivos para formulaciones farmacéuticas se utilizan, entre otros, unos copolímeros de bloques con unidades de poliésteres y de poliéteres como materiales de soporte para sustancias activas o como materiales para la microencapsulación de sustancias activas. En este caso, los polímeros se aportan preferiblemente a través de la vía de aplicación parenteral. En el caso de materiales de soporte, este tipo de utilización presupone que los materiales se pueden mezclar, o bien como polvos, en solución o en suspensión, con los otros componentes de la formulación sin pérdidas de calidad. Para las microencapsulaciones es válido asimismo el hecho de que el polímero utilizado se comporta de un modo neutro desde puntos de vista químicos y físicos frente a los otros componentes de la formulación. Un requisito adicional consiste en que la microcapsula ha de poner en libertad la sustancia activa en el sitio diana. Naturalmente, se desaconsejan en estos usos los materiales frágiles o sólidos. En este sector se han manifestado como apropiados, entre otros, unos poli (éteres-ésteres) del tipo AB, del tipo ABA, del tipo BAB o del tipo ABABABAB. Como ejemplos se han de mencionar unos polímeros con la L- o D, L-lactida para el bloque A y un poli (etilenglicol) para el bloque B.

Junto a la utilización para el sector farmacéutico, los polímeros resorbibles se aproximan cada vez más al interés de los profesionales especializados también en la cirugía y en la terapia quirúrgica.

En caso de la elección de los materiales que aparecen como apropiados en este sector, se deben tomar en consideración, junto a las propiedades toxicológicas, al contrario que en las utilizaciones farmacéuticas, precisamente las propiedades mecánicas de los materiales. Aquí pasan a emplearse unos materiales sólidos, que por una parte satisfacen el perfil de requisitos toxicológicos y mecánicos, pero también tienen unas propiedades que son necesarias para la producción y la elaboración. Así, los materiales deben de ser accesibles a procedimientos de tratamiento en condiciones termoplásticas, tales como el moldeo por inyección, el prensado de masas fundidas, la extrusión, o han de soportar las exigencias de métodos mecánicos tales como procedimientos con arranque de virutas. Las propiedades esenciales a este respecto son una resistencia mecánica principal en el caso de una solicitación por tracción o por flexión así como la velocidad de degradación.

Las propiedades de un implante son determinadas predominantemente por el material utilizado y menos por su tratamiento o elaboración.

Los implantes resorbibles ofrecen, frente a materiales no resorbibles tales como metales, la ventaja de que ellos pueden ser descompuestos por hidrólisis desde el cuerpo humano o animal después de haber cumplido su función, y los productos de descomposición pueden ser resorbidos por el cuerpo. Por consiguiente, no se necesita una eliminación del implante en el marco de una segunda operación quirúrgica. Una ventaja adicional de los implantes resorbibles consiste p.ej. en la mejor compatibilidad de los materiales, tal como se muestra en el ejemplo de la osteosíntesis, donde en el caso de implantes no resorbibles existe el peligro de una atrofia por inactividad del hueso, lo cual puede conducir a un peligro aumentado de una fractura renovada del hueso después de haber retirado el implante. Los polímeros que son interesantes para finalidades quirúrgicas deben de tener, junto a la capacidad de resorción, también otras propiedades tales como una alta resistencia mecánica.

Unos polímeros resorbibles conocidos, que son apropiados para implantes quirúrgicos, entre otros usos, son por ejemplo poli (ésteres) alifáticos constituidos sobre la base de la lactida (=3, 6-dimetil-1, 4-dioxano-2, 5-diona) , la glicolida (= 1, 4-dioxano-2, 5-diona) , la dioxanona (1, 4-dioxan-2-ona) , copolímeros a base de la lactida/glicolida con carbonato de trimetileno (= 1, 3-dioxan-2-ona) y de la épsilon-caprolactona. En este caso se utilizan de manera preferida unos representantes con altos pesos moleculares. Como ejemplos se mencionan los polímeros de poli (Llactida) , poli (D, L-lactida) , poli (L-lactida-co-D, L-lactida) , poli (D, L-lactida-co-glicolida) , poli (glicolida) , poli (L-lactida-coglicolida) , poli (glicolida-co-carbonato de trimetileno) , poli (L-lactida-co-carbonato de trimetileno) , poli (D, L-lactida-cocarbonato de trimetileno) y poli (L-lactida-co-caprolactona) .

Con los materiales precedentemente mencionados se pueden producir unos implantes resorbibles, que en cuanto a sus propiedades mecánicas cubren un amplio espectro de ellas. Por ejemplo, una poli (L-lactida) , junto con una alta resistencia mecánica, tiene también una rigidez y una fragilidad grandes, mientras que mediante copolimerización de la D, L-lactida y del carbonato de trimetileno se pueden producir unos materiales con propiedades viscoelásticas. A causa de una velocidad de descomposición de desde algunos meses hasta de varios años, estos materiales son apropiados especialmente para unos implantes, que deben permanecer dentro del cuerpo durante un período de tiempo correspondientemente largo.

Por otro lado, en la cirugía existe con frecuencia una necesidad, hasta ahora no satisfecha, de materiales e implantes que sean degradables con más rapidez. En particular para aplicaciones pediátricas y para implantes destinados a la fijación de un tejido que prolifera con rapidez, se necesitan unos materiales, que son descompuestos de un modo comparativamente rápido, pero que a pesar de todo tienen las necesarias propiedades mecánicas tales como resistencia mecánica, elasticidad, tenacidad, etc.

El presente invento presta una contribución a la puesta a disposición de tales materiales. En efecto, se encontró de un modo sorprendente que mediante una polimerización con apertura de anillo de ésteres cíclicos en presencia de un poli/etilenglicol) mono- o difuncional, en unas condiciones de síntesis moderadas, se pueden preparar unos copolímeros de bloques de alto peso molecular de los tipos AB y ABA en una escala sencilla, aplicable industrialmente, que son apropiados para producir a partir de ellos implantes con propiedades mejoradas. Estos polímeros, además de esto, se pueden purificar a escala industrial de una forma sencilla, p.ej. mediante procedimientos de extracción, de manera tal que su grado de pureza cumpla los requisitos para una implantación en el cuerpo. Junto a esto, ellos tienen unas propiedades que permiten elaborar los materiales a través de unos sencillos métodos de conformación en condiciones termoplásticas para formar implantes.

Misión del invento Es una misión del presente invento poner a disposición unos materiales para la producción de implantes médicos y quirúrgicos, que sean descompuestos por un organismo humano o animal con mayor rapidez en comparación con los materiales conocidos a partir del estado de la técnica, pero al mismo tiempo tengan una alta resistencia mecánica, tal como por ejemplo una alta resistencia a la tracción.

Una misión adicional consiste en poner a disposición unos materiales para la producción de implantes médicos... [Seguir leyendo]

1. Polímero de bloques del tipo AB o ABA siendo A un bloque de poliéster y B un bloque de poliéter, en el que el tipo AB es representado por la fórmula I:

E- (O-D-CO-) n- (O-CH2-CH2-) m-O-F (Fórmula I)

realizándose que la unidad estructural E- (O-D-CO-) n forma el bloque A.

la - (O-CH2-CH2-) m- forma el bloque B

los D, para cada una de las unidades n, pueden ser, independientemente entre sí, - (CH (CH3) -) x o - (CH2-) x o - (CH2-O-CH2-CH2-) o - (CH2-CH2-CH2-O-) ,

x es 1, 2, 3, 4 o 5.

E y F, independientemente entre sí, son H, metilo o etilo;

n y m promediados estadísticamente e independientemente entre sí, son un número entero mayor que 1.

y el bloque B constituye una proporción comprendida entre 0, 1 y 4 % en peso, y en el que el tipo ABA es representado por la fórmula II:

E (-O-D-CO) n- (O-CH2-CH2-) m-O- (CO-D-O-) n-E (Fórmula II)

realizándose que las unidades estructurales E- (-O-D-CO-) n- y E- (-O-D-CO-) n’- forman los bloques A,

y la - (O-CH2-CH2-) m- forma el bloque B

los D, para cada una de las unidades n o n’ pueden ser, independientemente entre sí, - (CH (CH3) -) x o - (CH2-) x o - (CH2-O-CH2-CH2-) o - (CH2-CH2-CH2-O-) ,

x es 1, 2, 3, 4 ó 5,

E es H, metilo o etilo,

n, n’ y m, promediados estadísticamente e independientemente entre sí, son un número entero mayor que 1,

y el bloque B constituye una proporción comprendida entre 0, 1 y 4 % en peso, caracterizado porque el bloque A se compone de uno de los grupos a) hasta f) :

a) de unidades de la L-lactida, b) de unidades de la D, L-lactida, c) de unidades, distribuidas estadísticamente, de la L-lactida y de la D, L-lactida, d) de unidades, distribuidas estadísticamente, de la D-lactida, la meso-lactida o la D, L-lactida y de épsilon

caprolactona, e) de unidades, distribuidas estadísticamente, de la D-lactida, la meso-lactida o la D, L-lactida y de dioxanona, f) de unidades, distribuidas estadísticamente, de la D-lactida, la meso-lactida o la D, L-lactida y de carbonato de trimetileno.

2. Copolímero de bloques de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la proporción ponderal del bloque B está situada entre 1 y 3 % en peso.

3. Copolímero de bloques de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el bloque A se compone de unidades distribuidas estadísticamente de la DL-lactida y de la dioxanona.

4. Copolímero de bloques de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el bloque A se compone de unidades distribuidas estadísticamente de la DL-lactida y del carbonato de trimetileno.

5. Copolímero de bloques de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 4, caracterizado porque la longitud media numérica de los bloques B está situada entre 500 y 10.000 Dalton.

6. Copolímero de bloques de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque la longitud media numérica de los bloques B está situada entre 600 y 8.000 Dalton

7. Copolímero de bloques de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque la longitud media numérica de los bloques B está situada entre 1.000 y 8.000 Dalton.

8. Copolímero de bloques de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 7, caracterizado porque la viscosidad inherente está situada entre 0, 1 y 6 dl/g.

9. Copolímero de bloques de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque la viscosidad inherente está situada entre 0, 5 y 5 dl/g.

10. Copolímero de bloques de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque la viscosidad inherente está situada entre 0, 6 y 3 dl/g.

11. Copolímero de bloques de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque la viscosidad inherente está situada entre 0, 7 y 2, 75 dl/g.

12. Procedimiento para la preparación de poli (éteres-ésteres) de los tipos AB y ABA de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 11, que comprende las etapas de:

(a) mezclar y fundir un poli (etilenglicol) con uno o dos grupos OH libres situados en los extremos, en común con uno o varios monómeros o respectivamente dímeros de acuerdo con la fórmula III.

Fórmula III:

pudiendo los D, en cada una de las unidades -O-D-CO ser, independientemente entre sí: - (CH (CH3) -) x o - (CH2-) x o - (CH2-O-CH2-CH2-) o - (CH2-CH2-CH2-O-) ,

y siendo x 1, 2, 3, 4 ó 5,

y siendo z un número entero de por lo menos 1, de manera preferida 1 ó 2,

(b) añadir un catalizador metálico a la mezcla homogénea resultante procedente de (a)

(c) polimerizar la mezcla procedente de (b) a una temperatura de reacción, que está situada por encima de la temperatura de fusión de los productos de partida en cada caso empleados, durante un período de tiempo de reacción comprendido entre 24 horas y 5 días;

(d) purificar los polímeros en bruto obtenidos en la etapa (c) por reprecipitación a partir de un disolvente o por extracción, y

(e) desmenuzar de los polímeros obtenidos en la etapa (d) .

13. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque el poli (etilenglicol) empleado en la etapa (a) es secado previamente.

14. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque como catalizador metálico en la etapa

(b) se utiliza cloruro de estaño (II) o etil-hexanoato de estaño (II) en una concentración comprendida entre 30 y 200 ppm.

15. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque como catalizador metálico en la etapa (b) se utiliza cloruro de estaño (II) o etil-hexanoato de estaño (II) en una concentración comprendida entre 50 y 100 ppm.

16. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque la polimerización en la etapa (c) se efectúa en un intervalo de temperaturas comprendidas entre 100 y 160ºC.

17. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque la polimerización en la etapa (c) se efectúa en un intervalo de temperaturas comprendidas entre 100 y 140ºC.

18. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque la polimerización en la etapa (c) se efectúa en un intervalo de temperaturas comprendidas entre 110 y 130ºC.

19. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque la polimerización en la etapa (c) se efectúa durante un período de tiempo de reacción comprendido entre 2 y 5 días.

20. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque la purificación en la etapa (d) se efectúa por extracción, siendo extraído el polímero en bruto, obtenido en la etapa (c) , con un disolvente tomado del conjunto de los n- o ciclo-alcanos o con dióxido de carbono.

21. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque la purificación en la etapa (d) se efectúa por extracción, siendo extraído el polímero en bruto, obtenido en la etapa (c) , con dióxido de carbono.

22. Implante que contiene un copolímero de bloques de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 11.

23. Implante de acuerdo con la reivindicación 22, estando caracterizado el implante porque es producido exclusivamente a partir de un solo material.

24. Implante de acuerdo con una de las reivindicaciones 22 hasta 23 para la fijación de fracturas de tejidos duros, como anclaje de un material de sutura, como implante en la columna vertebral, para el cierre y la unión de vasos sanguíneos y de otros tipos, como dispositivo de Stent, para el relleno de cavidades o agujeros en el caso de defectos de tejidos.

25. Implante de acuerdo con una de las reivindicaciones 22 hasta 24 como dispositivo de Stent, caracterizado porque éste contiene una sustancia activa que está seleccionada entre el conjunto de los agente citostáticos.

26. Implante de acuerdo con una de las reivindicaciones 22 hasta 24, en forma de un tornillo, un perno, una placa, una tuerca, un anclaje, un velo, una lámina, una membrana o una red.

27. Procedimiento para la producción de un implante de acuerdo con una de las reivindicaciones 22 hasta 26, que comprende las etapas de:

(a) secar un copolímero de bloques de la fórmula I o II de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 11,

(b) transformar el copolímero de bloques en el estado fundido en una máquina de moldeo por inyección

(c) inyectar la masa fundida de polímero en un molde con el dimensionamiento deseado

(d) enfriar la masa fundida de polímero en el molde para moldeo por inyección y

(e) aislar el cuerpo moldeado con respecto del molde para moldeo por inyección.