Oxintomodulina para la prevención o el tratamiento del sobrepeso.

Una oxintomodulina para su uso en la prevención o el tratamiento de sobrepeso en un mamífero,

en donde laoxintomodulina se administra por vía oral, parenteral, de la mucosa, rectal, subcutánea o transdérmica.

Oxintomodulina para la prevención o el tratamiento del sobrepeso La presente invención se refiere a composiciones y a procedimientos para su uso en la pérdida de peso en animales mamíferos.

La obesidad es una de las enfermedades con la mayor incidencia pero carece de tratamiento eficaz. Es una afección debilitante que reduce la calidad de vida y aumenta sustancialmente el riesgo de otras enfermedades.

En la actualidad, en los Estados Unidos, se considera que el 25 % de la población adulta es clínicamente obesa. Se ha estimado que 45 mil millones de dólares de los costes de cuidados sanitarios de los Estados Unidos o el 8 % anual del gasto de cuidados sanitarios total, es un resultado directo de la obesidad. En Europa el problema está

creciendo. Se ha pronosticado que, sin nuevas estrategias, más del 20 % de la población del Reino Unido será clínicamente obesa en 2005. El hecho de que la obesidad sea una enfermedad metabólica lo está reconociendo de forma creciente la profesión médica y las autoridades sanitarias. Sin embargo, existe escasez de fármacos eficaces e inocuos que puedan usarse junto con dieta y ejercicio para el control a largo plazo de la obesidad.

Es un objetivo de la presente invención proporcionar tales fármacos y también proporcionar medios para identificar y 15 desarrollar adicionalmente tales fármacos.

El preproglucagón es un polipéptido de 160 aminoácidos que, de una manera específica de tejido, escinde la prohormona convertasa 1 y 2 dando lugar a diversos productos con una diversidad de funciones tanto en el sistema nervioso central (SNC) como en tejidos periféricos. Como se muestra en la Figura A, en el intestino y en el SNC, los principales productos postraduccionales de la escisión del preproglucagón son el péptido 1 similar a glucagón (GLP

1) , el péptido 2 similar a glucagón (GLP-2) , la glicentina y la oxintomodulina (OXM) . Hasta ahora no se ha demostrado que la OXM realice alguna función en el SNC.

El documento EP 0 795 562 A2 se refiere al uso del péptido oxintomodulina para el tratamiento de la diabetes. El documento US 6.191.102 se refiere a la administración periférica del GLP-1 para reducir el peso corporal. Dakin y col., J. Endocrinology 24 (2000) , resumen complementario P181, desvelan que la administración intracerebroventricular de la oxintomodulina en ratas produce una fuerte reducción y duradera en la ingesta de alimento.

Aunque se ha demostrado que el GLP-1 y GLP2 inhiben la ingesta de alimento, dicha función no se ha demostrado para OXM, un péptido distinto. La importancia de la OXM, como péptido biológicamente activo, no se ha demostrado.

Sorprendentemente, se ha descubierto que, en contra de las expectativas, el péptido OXM puede inhibir la ingesta de alimento y reducir el peso.

Por consiguiente, la presente invención proporciona, de acuerdo con un primer aspecto, una composición que comprende OXM, para su uso en la prevención o el tratamiento del sobrepeso en un mamífero.

En este texto, el término “oxintomodulina” equivale a “OXM” y se refiere a cualquier composición que incluya una 35 secuencia del péptido OXM o un análogo del mismo como se describe a continuación:

Las secuencias de la OXM son bien conocidas y están bien documentadas en la técnica. La presente invención se refiere a todas las secuencias indicadas en el presente documento incluyendo, en particular, la secuencia de la OXM humana (que es la misma que la secuencia de OXM de rata, hámster y bovina) , como se describe a continuación:

la secuencia de la OXM de lophiiformes como se describe a continuación:

y la secuencia de la OXM de la anguila como se describe a continuación:

El término OXM, usado en este texto, también incluye cualquier análogo de la secuencia de OXM anterior, en el que el resto de histidina en la posición 1 se conserva o se sustituye con un resto aromático que lleva una carga positiva o un derivado del mismo, preferentemente en el que el resto es un aminoácido, más preferentemente en el que es un derivado de histidina, mientras que 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 ó 22 del resto de aminoácidos en la secuencia de OXM anterior pueden sustituirse independientemente con cualquier otro aminoácido seleccionado independientemente, con la excepción de la histidina en la posición 1.

En la secuencia, uno cualquiera o más (hasta 22) restos de alfa-aminoácidos adicionales pueden sustituirse independientemente con cualquier otro resto de alfa-aminoácido. Preferentemente, cualquier resto de aminoácido distinto de histidina se sustituye con una sustitución conservativa como se conoce bien en la técnica, es decir, sustituyendo un aminoácido con otro de un tipo químico similar tal como sustituyendo un aminoácido hidrófobo con otro.

Como se ha indicado anteriormente, pueden sustituirse de 1 a 22 aminoácidos. Además de la opción de sustitución anterior, ésta puede ser una forma no esencial, modificada o isomérica, de un aminoácido. Por ejemplo, pueden sustituirse de 1 a 22 aminoácidos con una forma isomérica (por ejemplo un aminoácido D) , o un aminoácido modificado, por ejemplo un nor- aminoácido (tal como norleucina o norvalina) o un aminoácido no esencial (tal como taurina) . Adicionalmente, pueden sustituirse de 1 a 22 aminoácidos con un aminoácido correspondiente o diferente unido a través de su cadena lateral (por ejemplo ácido glutámico unido a gamma) . Para cada una de las sustituciones indicadas anteriormente, el resto de histidina en la posición 1 no está modificado o se ha definido anteriormente.

Adicionalmente, de la secuencia de la OXM pueden eliminarse 1, 2, 3, 4 ó 5 de los restos de aminoácidos con la excepción de la histidina en la posición 1 (o como se ha definido anteriormente) . Los restos delecionados pueden ser

2, 3, 4 ó 5 restos contiguos cualesquiera o restos completamente separados.

El extremo C de la secuencia de la OXM puede modificarse para añadir restos de aminoácidos adicionales u otros restos. La OXM anterior puede proporcionarse como la sal correspondiente de la misma. Como ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de OXM y sus análogos se incluyen las derivadas de ácidos orgánicos tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico, ácidos minerales tales como ácido 30 clorhídrico y sulfúrico y similares, proporcionando metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, hidrocloruro y sulfato y similares, respectivamente o las derivadas de bases tales como bases orgánicas e inorgánicas. Como ejemplos de bases inorgánicas adecuadas para la formación de sales de compuestos para la presente invención se incluyen los hidróxidos, carbonatos y bicarbonatos de amoniaco, litio, sodio, calcio, potasio, aluminio, hierro, magnesio, cinc y similares. También pueden formarse sales con bases orgánicas adecuadas. 35 Dichas bases adecuadas para la formación de sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables con compuestos de la presente invención incluyen bases orgánicas que son no tóxicas y suficientemente fuertes para formar sales. Dichas bases orgánicas se conocen ya bien en la técnica y pueden incluir aminoácidos tales como arginina y lisina, mono, di, o trihidroxialquilaminas, tales como mono, di y trietanolamina, colina, mono, di, y trialquilaminas, tales como metilamina, dimetilamina y trimetilamina, guanidina; N-metilglucosamina; N

metilpiperazina; morfolina; etilendiamina; N-bencil-fenetilamina; tris (hidroximetil) aminometano; y similares.

Pueden prepararse sales de una manera convencional usando procedimientos bien conocidos en la técnica. Pueden prepararse sales de adición de ácido de dichos compuestos básicos disolviendo los compuestos de base libre en solución acuosa o alcohólica acuosa u otros disolventes adecuados que contengan el ácido requerido. Cuando la OXM contiene una función ácida puede prepararse una sal básica de dicho compuesto haciendo reaccionar dicho compuesto con una base adecuada. La sal ácida o básica puede separarse directamente u obtenerse por concentración de la solución, por ejemplo, por evaporación. La OXM también puede existir en formas solvatadas o hidratadas.

La OXM de la presente invención puede conjugarse con uno o más grupos tal como un lípido, azúcar, proteína o polipéptido. La OXM puede conjugarse uniéndose al grupo (por ejemplo, mediante un enlace covalente o iónico) o puede asociarse con el mismo. Cuando la OXM está unida al grupo, el enlace conjugado preferentemente no es a través del aminoácido C o N terminal. La OXM puede conjugarse con un polímero tal como polietilenglicol,... [Seguir leyendo]

1. Una oxintomodulina para su uso en la prevención o el tratamiento de sobrepeso en un mamífero, en donde la oxintomodulina se administra por vía oral, parenteral, de la mucosa, rectal, subcutánea o transdérmica.

2. La oxintomodulina para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el sobrepeso es obesidad.

3. La oxintomodulina para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en la que la oxintomodulina es oxintomodulina humana.

4. La oxintomodulina para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la oxintomodulina es un análogo de la misma en el que el resto de histidina en la posición 1 se conserva o se sustituye con un resto aromático que lleva una carga positiva o por un derivado de histidina y en el que

(i) uno cualquiera o más de hasta 22 restos de alfa aminoácido adicionales se sustituyen independientemente con cualquier otro resto de alfa aminoácido, formas modificadas o isoméricas de un aminoácido, un aminoácido correspondiente o diferente unido mediante su cadena lateral; y/o

(ii) 1, 2, 3, 4 ó 5 de los restos de aminoácidos se eliminan de la secuencia de la oxintomodulina; y/o

(iii) el extremo C de la secuencia de la oxintomodulina se modifica para añadir restos de aminoácidos adicionales u otros restos.

5. La oxintomodulina para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la oxintomodulina está en forma de una sal, o está conjugada con uno o más grupos, está químicamente modificada o se proporciona en presencia de un metal.

6. La oxintomodulina para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la oxintomodulina está conjugada con un lípido, con un polímero de polietilenglicol, de polivinilpirrolidona o de alcohol polivinílico o con un copolímero de polioxietileno-polioxipropileno.

7. La oxintomodulina para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la oxintomodulina está en una forma adecuada para la administración por inhalación, o para administración bucal, sublingual o nasal.

8. La oxintomodulina para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en la que el metal es calcio, hierro, magnesio, manganeso o cinc.

9. La oxintomodulina para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en la que el metal es cinc.

10. La oxintomodulina para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la oxintomodulina está en forma líquida, sólida o semisólida.

11. La oxintomodulina para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde dicha oxintomodulina está acilada o amidada.

12. La oxintomodulina para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la oxintomodulina está en una forma adecuada para administración intraperitoneal.

13. La oxintomodulina para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en la que uno o más de hasta 16 de los restos de aminoácidos distintos de histidina en la posición 1 se sustituyen independientemente con otro resto de aminoácido.

14. La oxintomodulina para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la oxintomodulina se proporciona en combinación con un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables.

15. Una composición farmacéutica que comprende la oxintomodulina como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 3 a 14 para su uso en el tratamiento o la prevención de sobrepeso en un ser humano, en donde la composición se administra por vía oral, parenteral, de la mucosa, rectal, subcutánea o transdérmica.

16. Un procedimiento no terapéutico para la prevención o el tratamiento de sobrepeso en un mamífero que comprende la administración de oxintomodulina, en el que la oxintomodulina se administra por vía oral, parenteral, de la mucosa, rectal, subcutánea o transdérmica.

17. El procedimiento como se reivindica en la reivindicación 16, en el que se consigue pérdida de peso cosmética.

18. El procedimiento como se reivindica en la reivindicación 17, en el que la pérdida de peso cosmética se consigue como resultado de una ingesta de alimento reducida.

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