Nuevos péptidos anti-envejecimiento modulares de la Survivina y composiciones que los comprenden.

Compuesto peptídico de fórmula general (I):

R1-(AA)n-X1-X2-Arg-Glu-Met-Asn-Trp-X3-(AA)p-R2 (I)

en la que,

X1 representa una leucina, una alanina, o algún aminoácido,

X2 representa una lisina, una prolina, o algún aminoácido,

X3 representa una leucina, un ácido aspártico, una tirosina, una fenilalanina, o algún aminoácido,

AA representa cualquier aminoácido, y n y p son números enteros entre 0 y 2,

R1 representa la función amina primaria del aminoácido N-terminal, libre o sustituido por un grupo del tipo acilo que tieneuna cadena alquilo de C1 a C30, saturada o insaturada, que puede ser seleccionada entre un grupo acetilo o un grupoaromático, este último pudiendo ser seleccionado entre un grupo del tipo benzoilo, tosilo o benciloxicarbonilo,R2 representa el grupo hidroxilo de la función carboxilo del aminoácido C-terminal, libre o sustituído por un grupo que puedeser seleccionado entre una cadena alquilo de C1 a C30, o un grupo NH2, NHY o NYY con Y representando una cadenaalquilo de C1-C4,

dicha secuencia de fórmula general (I) estando constituida por 5 a 12 residuos de aminoácidos, dicha secuencia de fórmulageneral (I) pudiendo comprender derivados o sustituciones de los aminoácidos AA, X1, X2 o X3 por otros aminoácidosquímicamente equivalentes.

Nuevos péptidos anti-envejecimiento moduladores de la survivina y composiciones que los comprenden [0001] La presente invención se sitúa en los campos de la cosmética y la farmacia. La presente invención se refiere a compuestos peptídicos de fórmula general (I) R1- (AA) n-X1-X2-Arg-Glu-Met-Asn-Trp-X3- (AA) p-R2, moduladores de la proteína Survivina, así como sus usos en cosmética y/o farmacia para (i) evitar y/o corregir los signos cutáneos del envejecimiento y fotoenvejecimiento en la piel y anexos cutáneos, y (ii) evitar y/o limitar la caída de los cabellos y/o estimular su crecimiento, y

(iii) proteger la piel contra las agresiones externas, notablemente las causadas por la radiación UV.

El envejecimiento es el conjunto de procesos fisiológicos y psicológicos que alteran la estructura y funciones del organismo a partir de una cierta edad. Hay dos tipos de envejecimiento, por una parte el envejecimiento intrínseco y, por otra parte, el envejecimiento extrínseco. El envejecimiento intrínseco es debido a factores genéticos, cambios bioquímicos que se producen durante los estados de fatiga, estrés, cambios hormonales como durante el embarazo etc. El envejecimiento extrínseco, por su parte, se debe a factores ambientales a los que el cuerpo está sometido a lo largo de su vida, tales como la contaminación, el sol, las enfermedades, etc. Se trata de un proceso lento y gradual que alcanza todas las células del cuerpo en diferentes formas y se manifiesta de diferentes maneras. Por ejemplo, a nivel de la piel, el aspecto de ésta se modifica por los diversos tipos de agresiones, internas o externas y se ve entonces aparecer arrugas, manchas de hiper o hipo-pigmentación, piel seca o deshidratada, adelgazamiento de la epidermis, elastosis, imperfecciones, manchas de la edad.... En términos de cabello, el envejecimiento se manifiesta principalmente por un blanqueamiento del cabello (canas) , pero igualmente por una pérdida de densidad de los cabellos, una rarefacción de los mismos, lo que lleva entre otras cosas a una caída más general todavía se llama alopecia. En los mamíferos, y especialmente en el hombre, la piel y los anexos cutáneos son órganos sometidos a una continua renovación. Por ejemplo, el fenómeno de descamación de las células en la superficie de la piel debe ser compensado por la renovación de la epidermis asegurada por los queratinocitos de la capa basal que se dividen activamente y se diferencian en células del estrato córneo. Los cabellos también tienen un ciclo de renovación dividido en 3 fases distintas llamadas anágena, catágena y telógena. Es durante la fase telógena que se forma un nuevo bulbo piloso y se inicia un nuevo ciclo de crecimiento del cabello. Estas actividades de renovación, pero también de reparación de la piel o los anexos cutáneos en el caso de daños tales como la radiación UV o las heridas, implican la existencia de células madre somáticas llamadas células madre adultas epidérmicas de la piel y células madre adultas foliculares en el caso de los cabellos. Estas células son bastante particulares, en el sentido de que presentan capacidades de autorrenovación y diferenciación importantes. Han sido identificadas dentro de la capa basal gracias a un conjunto de marcadores moleculares tales como la integrina º1, la integrina a6, la queratina K15, la queratina K19... La proliferación así como la diferenciación celular son procesos que son dependientes del ciclo celular. Los mecanismos de control de la progresión correcta del ciclo celular se basan principalmente en un conjunto de estructuras de proteínas complementarias, tales como el complejo cromosómico pasajero también llamado ”chromosomal passenger complex” (CPC) . El CPC juega un papel clave tanto en la progresión mitótica como en la etapa de citocinesis. El CPC consiste en un conjunto de cuatro proteínas que son: INCENP (Proteína Centrómera Interna) Borealina, la quinasa Aurora B y Survivina. La Survivina se expresa en el punto G2/M de manera dependiente del ciclo celular. Se ha mostrado que la invalidación de la Survivina o de la quinasa Aurora B por ARNsi induce entre otros defectos mitóticos importantes (Lens SM et al, EMBO J. 2003, 22 (12) :.. 2934-47) . Otros experimentos han demostrado el papel clave de la Survivina, de su portador Crm-1 (o exportina 1) y de sus socios del CPC durante el control de la mitosis. Finalmente, otros estudios han permitido clasificar la Survivina entre las moléculas de la familia de las proteínas inhibidoras de la apoptosis aún llamadas”inhibitor of apoptosis protein” (IAP) . De hecho, la Survivina protegería a la célula de la apoptosis mediante la inhibición de la vía de señalización de la caspasa-9. Sin embargo, parecería que la actividad mitótica de la Survivina prevalezca sobre su actividad anti-apoptótica. Se ha establecido la presencia de mayores niveles de Survivina en células madre adultas situadas en la capa basal de la epidermis de sujetos jóvenes en comparación con la epidermis de sujetos de edad avanzada. Además, se ha demostrado que los tejidos fetales contienen abundantes cantidades de Survivina, mientras que ésta estaba prácticamente ausente en los tejidos diferenciados (Adida et al, Am. J. Pathol 1998;.. 152:43-49) . Por lo tanto, así se ha hecho la correlación entre la cantidad de Survivina en dichas células madre y el envejecimiento de la piel (Marconi et al, Stem Cells 2007;. 25: 149-55) . Y es partiendo de estas conclusiones que, sorprendentemente, el solicitante ha demostrado que compuestos peptídicos de fórmula general (I) siguiente:

R1- (AA) n-X1-X2-Arg-Glu-Met-Asn-Trp-X3- (AA) p-R2

eran muy buenos moduladores de la Survivina y por lo tanto del complejo CPC, y tenían un efecto significativo en el tratamiento y/o prevención de los signos cutáneos del envejecimiento sobre la protección de la piel contra las agresiones externas como la radiación UV, y sobre la pérdida de cabello.

Hasta ahora, ningún compuesto que tiene una acción de este tipo había sido propuesto en el ámbito del tratamiento del envejecimiento o la pérdida de cabello. Algunos tipos de compuestos peptídicos se han propuesto como tratamientos anti-tumorales por modulación de la expresión de la Survivina (patentes EP1913947, EP1931376) . Otros tratamientos con ayuda de inhibidores peptídicos la Survivina se han dado a conocer, por ejemplo, para inhibir la brotación crecimiento de pelos (patente EP1841401) , o bien, para ayudar a la identificación de tumores (patente EP2119726) , etc. La solicitud de patente FR 2932086 describe por su parte agentes cosméticos seleccionados a partir de extractos de Coleus Forskolii, de Lepechinia caulescens, de Limnophila conferta, de Daniellia oliveri, de Nostoc commune, de Scenedesmus dimorphus, de Curcuma longa o incluso de Crocus sativus como agentes activadores de la Survivina para evitar o retrasar la aparición de signos de envejecimiento cutáneo o activar la brotación de cabellos. Sin embargo, ningún tratamiento utilizando compuestos moduladores de la Survivina (y proteínas del CPC) se ha propuesto para (i) luchar contra los signos cutáneos del envejecimiento, (ii) para proteger la piel contra las agresiones externas, principalmente las debidas a los rayos UV, y (iii) limitar la pérdida de cabello o activar su brotación. Sin embargo, existe una necesidad real de tratamientos innovadores en este campo. Así, los compuestos peptídicos como los descritos en la presente invención permiten proponer un nuevo tipo de tratamiento eficaz para luchar contra el envejecimiento, actuando directamente sobre el entorno cercano de las células madre epidérmicas adultas, para protegerlas y permitimles asegurar mejor su papel en los procesos de renovación y protección de las células de la piel. Estos compuestos peptídicos tienen la ventaja de proteger el entorno de las células madre epidérmicas adultas y modular la cantidad de Survivina presente en estas células, sin aumentar por tanto su clonogenicidad. En general, los péptidos de la invención permiten preservar sus ”potenciales” de células madre ("Stemness Potencial”) protegiendo el entorno próximo que les rodea y limitando un posible agotamiento de dichas células. Al tener una acción protectora de células madre adultas epidérmicas y foliculares, el compuesto de la invención también puede evitar la caída de cabellos y puede estimular la brotación de cabellos.

En consecuencia, la presente invención tiene por primer objeto un compuesto peptídico de fórmula general siguiente (I) :

R1- (AA) n-X1-X2-Arg-Glu-Met-Asn-Trp-X3- (AA) p-R2

X1 representa una leucina, una alanina, o algún aminoácido,

X2 representa una lisina, una prolina, o algún aminoácido,

X3 representa una leucina,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto peptídico de fórmula general (I) :

R1- (AA) n-X1-X2-Arg-Glu-Met-Asn-Trp-X3- (AA) p-R2 (I) en la que, X1 representa una leucina, una alanina, o algún aminoácido, X2 representa una lisina, una prolina, o algún aminoácido, X3 representa una leucina, un ácido aspártico, una tirosina, una fenilalanina, o algún aminoácido, AA representa cualquier aminoácido, y n y p son números enteros entre 0 y 2, R1 representa la función amina primaria del aminoácido N-terminal, libre o sustituido por un grupo del tipo acilo que tiene una cadena alquilo de C1 a C30, saturada o insaturada, que puede ser seleccionada entre un grupo acetilo o un grupo aromático, este último pudiendo ser seleccionado entre un grupo del tipo benzoilo, tosilo o benciloxicarbonilo, R2 representa el grupo hidroxilo de la función carboxilo del aminoácido C-terminal, libre o sustituído por un grupo que puede ser seleccionado entre una cadena alquilo de C1 a C30, o un grupo NH2, NHY o NYY con Y representando una cadena alquilo de C1-C4,

dicha secuencia de fórmula general (I) estando constituida por 5 a 12 residuos de aminoácidos, dicha secuencia de fórmula general (I) pudiendo comprender derivados o sustituciones de los aminoácidos AA, X1, X2 o X3 por otros aminoácidos químicamente equivalentes.

2. Compuesto peptídico según la reivindicación 1 caracterizado porgue en la fórmula general (I) X1 representa una leucina, o algún aminoácido, X2 representa una lisina, o algún aminoácido, X3 representa una tirosina, o algún aminoácido, En AA, los números enteros n y p son iguales a 0, R1 representa la función amina primaria del aminoácido N-terminal, libre o sustituido por un grupo del tipo acilo que tiene

una cadena alquilo de C1 a C30, saturada o insaturada, que puede seleccionarse entre un grupo acetilo o un grupo aromático, este último pudiendo ser seleccionado entre un grupo del tipo benzoilo, tosilo o benciloxicarbonilo, R2 representa el grupo hidroxilo de la función carboxilo del aminoácido C-terminal, libre o sustituido por un grupo que puede ser seleccionado entre una cadena alquilo de C1 a C30, o un grupo NH2, NHY o NYY con Y representando una cadena alquilo de C1-C4.

3. Compuesto peptídico según la reivindicación 1 o 2 caracterizado porgue corresponde a una de las fórmulas siguientes: (SEC ID n°1) Ile-Leu-Arg-Glu-Met-Asn-Trp-Gly-NH2 (SEC ID n°2) Arg-Glu-Met-Asn-Trp-NH2 (SEC ID n°3) Asp-Ala-Arg-Glu-Met-Asn-Trp-Asp-Thr (SEC ID n°4) Leu-Arg-Glu-Met-Asn-Trp-Tyr-NH2 (SEC ID n°5) Arg-Glu-Met-Asn-Trp-Phe-Met-Val (SEC ID n°6) Leu-Lys-Arg-Glu-Met-Asn-Trp-Tyr-NH2

4. Compuesto peptídico según una de las reivindicaciones precedentes utilizado como un medicamento.

5. Composición cosmética que comprende como principio activo dicho compuesto peptídico de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3.

6. Composición cosmética según la reivindicación 5, caracterizada porgue se presenta bajo una forma adecuada para aplicación por vía tópica que comprende un medio cosméticamente aceptable.

7. Composición según una de las reivindicaciones 5 o 6, caracterizada porgue dicho compuesto peptídico está presente en la composición en una concentración entre aproximadamente 0, 0005 y 500 ppm, y preferiblemente a una concentración comprendida entre 0, 01 y 5 ppm.

8. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, caracterizada porgue contiene adicionalmente al menos otro ingrediente activo que favorece la acción de dicho compuesto peptídico.

9. Composición según la reivindicación 8, caracterizada porgue dicho ingrediente activo es un agente que tiene una actividad en el campo de los anti-arrugas, tal como un agente agente anti-radicales o antioxidante, o un agente estimulante de la síntesis de macromoléculas dérmicas, o incluso un agente estimulante del metabolismo energético.

10. Uso de una composición cosmética que comprende dicho compuesto peptídico como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3 y un medio cosméticamente aceptable para restaurar un nivel óptimo de Survivina en las células de la piel y anexos cutáneos y asegurar un mejor funcionamiento del "Chromosomal Passenger Complex"

11. Uso de una composición cosmética que comprende dicho compuesto péptido como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3 y un medio cosméticamente aceptable para evitar y/o tratar los signos cutáneos del envejecimiento y del fotoenvejecimiento y favorecer la regeneración tisular.

12. Composición cosmética que comprende dicho compuesto peptídico tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3 y un medio cosméticamente aceptable para su uso para la protección de la piel contra las agresiones externas, en particular las debidas a las radiaciones UV.

13. Uso según la reivindicación 10 para evitar y/o limitar la caída de cabellos y/o estimular su crecimiento.

14. Uso de acuerdo con la reivindicación precedente para estimular el crecimiento de las pestañas.

15. Procedimiento de tratamiento cosmético caracterizado porgue se aplica por vía tópica sobre la piel o los anexos cutáneos a tratar, por la mañana y/o por la noche, una composición que comprende una cantidad eficaz de compuesto péptido como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, para evitar y/o tratar los signos cutáneos del envejecimiento y del fotoenvejecimiento, favorecer la regeneración tisular, evitar y/o limitar la caída de cabellos y/o activar su crecimiento.

Control Péptido 1% UVB UVB + péptido 1%

Figura 1: Efecto protector de un compuesto peptídico según la invención sobre queratinocitos (fracción RA enriquecida en células madre adultas epidérmicas) sometidos a rayos UVB