Método de producción de microesferas en continuo.

Un método continuo para preparar microesferas poliméricas que contienen agente activo,

que comprende:

a) formar una fase dispersa que contiene agente activo y polímero;

b) proporcionar una fase continua;

c) introducir continuamente dicha fase dispersa en un recipiente reactor a una velocidad de alimentación de la fase dispersa de 4 ml/minuto a 400 ml/minuto, y dicha fase continua en dicho recipiente reactor a una velocidad de alimentación de la fase continua de 1.000 ml/minuto a 20.000 ml/minuto, en donde dicha fase continua y dicha fase dispersa se introducen en dicho recipiente reactor a proporciones en una relación de 40:1 a 200:1, incluyendo el recipiente medios para formar una emulsión, y formar una emulsión de la fase dispersa en la fase continua;

d) introducir dicha fase dispersa en dicha fase continua en una zona de mezcla donde una fuerza de cizallamiento o turbulencia es causada por un mezclador no estático en dicho recipiente reactor, y hacer girar un impulsor de dicho mezclador no estático a una intensidad de mezcla mayor que 5.000 revoluciones por minuto, de tal modo que dicho polímero de la fase dispersa se solidifica en dicha fase continua en menos que 5 segundos después de ser introducido en dicha zona de mezcla, formando una suspensión de microesferas; y

e) transportar continuamente dicha suspensión de microesferas desde dicho recipiente reactor a un recipiente de retirada de disolvente para retirar el disolvente de dicha fase continua.

Método de producción de microesferas en continuo.

Antecedentes de la invención Las microcápsulas y microesferas formadas a partir de diversos polímeros y resinas naturales y sintéticos se han convertido en vehículos de administración muy populares para diversos agentes activos, tales como fármacos, reactivos diagnósticos y similares. Las microcápsulas y microesferas degradables son de particular interés para el uso en las llamadas formulaciones “depot”, donde se desea la administración del agente activo a lo largo de un periodo de tiempo extenso. A pesar del creciente número de usos de las microcápsulas y microesferas, sigue habiendo una necesidad de un método económico y fiable para su fabricación que evite los residuos y gastos más significativos asociados con los métodos existentes, a la vez que proporcione simultáneamente productos que tengan las propiedades más deseables.

Los procedimientos para preparar microesferas implican típicamente la formación de al menos una fase dispersa en una fase continua. La fase dispersa incluye típicamente el agente activo y el polímero y, tras solidificación en la fase continua, se convierte en una microesfera. Las microcápsulas se forman de manera similar usando fases múltiples. En una práctica típica, se forma una emulsión agua-aceite-agua (w/o/w) , y se provoca que el polímero precipite de una fase sobre la superficie de una fase dispersa para formar una pared de cápsula sobre la misma tras la solidificación del polímero.

Una dificultad con los procedimientos actuales es su incapacidad para producir eficazmente partículas pequeñas que exhiban todas las propiedades deseadas de incorporación de fármaco, bajo contenido de disolvente residual y escalabilidad. Cuando las microesferas están destinadas a administración subcutánea, intramuscular o intravenosa, se requieren partículas pequeñas. Sin embargo, obtener partículas pequeñas requiere típicamente una fase continua que tiene una alta concentración de tensioactivos y/o viscosidad de la fase continua, y/o una fase dispersa de baja viscosidad. Esto puede necesitar ajustar la viscosidad, y aumenta el aporte de energía necesitada para partículas pequeñas, complicando más de este modo el procedimiento. Además, es necesario a menudo usar una fase dispersa altamente viscosa para obtener cargas de fármaco más altas. Sin embargo, es extremadamente difícil obtener partículas pequeñas con una fase dispersa altamente viscosa. Además, la agitación requerida para obtener los tamaños de partícula deseados da como resultado frecuentemente una espumación excesiva, especialmente cuando se usan concentraciones de tensioactivo aumentadas o fases continuas de viscosidad más baja. Esto es problemático en muchos sistemas porque, aunque enfriar el sistema aumentará la viscosidad y ayudará a estabilizar las gotitas y reducirá la espumación, la viscosidad de la FD tenderá a aumentar más drásticamente que, por ejemplo, una fase continua típicamente acuosa. Esto hará más difícil obtener gotitas pequeñas. Aún más, si la concentración del fármaco es cercana al límite de solubilidad de la solución de la fase dispersa, el fármaco podría separarse del sistema por cristalización, lo que puede dar como resultado una baja incorporación de fármaco y problemas de emisión súbita en el perfil de liberación.

En muchos casos, la espumación hará imposible obtener el tamaño de partícula deseado. En otros casos, las gotitas de la fase dispersa escaparán de la zona de mezcla y darán como resultado partículas más grandes y una distribución de tamaños de partícula inaceptable. En aún otros casos, se podría conseguir un tamaño de partícula adecuado, pero la carga de fármaco es ineficaz, lo que puede hacer al proceso comercialmente inviable.

Otro problema encontrado con los procedimientos existentes se produce en el aumento a escala. Una vez que se obtiene un lote de microesferas o microcápsulas que tienen las características deseadas, tales como tamaño de partícula, carga de fármaco, perfil de liberación y similares, es necesario después aumentar a escala el procedimiento para la producción comercial. Aumentar a escala hasta la producción comercial implica típicamente varias series de producción sucesivamente más grandes, con diversos parámetros de proceso que cambian con cada aumento a escala sucesivo. Puede ser necesaria una gran cantidad de experimentación para obtener finalmente un lote a escala comercial que tenga las características de la serie inicial. Cuando un solo gramo de algunos de los fármacos más exóticos de hoy en día puede costar muchos miles de dólares, tener que experimentar en cada nivel sucesivo de aumento de escala puede ser extremadamente caro. Asimismo, el tiempo y gastos de capital asociados al aumento a escala de tales procedimientos nos puede poner en una desventaja competitiva significativa.

Hay una necesidad de un procedimiento que pueda producir eficazmente tamaños de partícula pequeños con buena carga de fármaco de una manera continua. El procedimiento debe adaptarse fácilmente a una amplia variedad de agentes activos y polímeros, permitir un aumento a escala económico y eficaz hasta la producción comercial y producir productos uniformes en toda una serie de producción dada.

El documento CH 653553 describe un procedimiento para preparar una suspensión de microesferas con una velocidad de alimentación de 100 ml/min.

Descripción de la invención La presente invención está dirigida a un procedimiento continuo para producir microesferas de polímero que contienen un agente activo de acuerdo con la reivindicación 1. Las microesferas producidas según el procedimiento inventivo son ideales para llevar fármacos, reactivos diagnósticos o diversos otros agentes activos. El procedimiento inventivo no sólo es continuo, también proporciona un medio sencillo, económico y eficaz de aumentar a escala desde un lote de ensayo hasta producción completa, a la vez que se mantiene un producto que tiene características uniformes en todo el ciclo de producción. No se requieren lotes sucesivamente más grandes para aumentar a escala. Una vez que se consigue una formulación deseada en una escala pequeña, sólo se necesita ejecutar el procedimiento durante un periodo de tiempo más largo para obtener cualquier tamaño de lote deseado. Ventajosamente, las microesferas producidas en todo el procedimiento tienen una excelente uniformidad.

Además, la espumación puede ser minimizada o eliminada por completo en la práctica del procedimiento inventivo, sin tener que aumentar la viscosidad de la fase continua. Se obtienen fácilmente en el procedimiento inventivo tamaños de partícula pequeños que tienen altas cargas de fármaco y bajas concentraciones de disolvente residual, incluso cuando es necesario emplear una fase dispersa viscosa. Es extremadamente difícil, si no imposible, obtener partículas pequeñas útiles con una fase dispersa altamente viscosa usando los procedimientos actuales. El procedimiento inventivo proporciona ventajosamente una gran cantidad de flexibilidad en el ajuste de diversos parámetros tales como el tamaño, sin poner en peligro la eficacia de carga, el rendimiento o la uniformidad, lo que permite el uso de las microesferas de la invención en una amplia variedad de métodos de administración. Por ejemplo, una ventaja de la realización preferida es que la intensidad de mezcla puede ser ajustada independientemente de los caudales de cualquiera o ambas de las fases dispersa y continua, lo que proporciona una flexibilidad significativa.

Por consiguiente, es un aspecto de la invención proporcionar un método continuo de preparación de microesferas de polímero que contienen agentes activos como se define en las reivindicaciones.

La fase dispersa es alimentada a dicho recipiente de reacción a una velocidad de aproximadamente 4 ml/min a aproximadamente 400 ml/min, y dicha fase continua es alimentada a dicho recipiente de reacción a una velocidad de aproximadamente 1.000 ml/min a aproximadamente 20.000 ml/min. En una realización preferida, la fase dispersa incluye un agente activo peptídico hidrófilo y un copolímero de lactida y glicolida, y el procedimiento comprende emulsionar las fases dispersa y continua de una manera eficaz para proporcionar un tamaño medio de partícula de aproximadamente 5 μm a aproximadamente 40 μm, y una carga de agente activo de al menos aproximadamente 9%. Aún más preferiblemente, el tamaño medio de partícula es de aproximadamente 5 μm a aproximadamente 40 μm, y la carga de agente activo es al menos aproximadamente 15%.

La fase continua y la fase dispersa son introducidas en el reactor en una relación de 40:1 a 200:1, y más preferiblemente,... [Seguir leyendo]

1. Un método continuo para preparar microesferas poliméricas que contienen agente activo, que comprende:

a) formar una fase dispersa que contiene agente activo y polímero;

b) proporcionar una fase continua;

c) introducir continuamente dicha fase dispersa en un recipiente reactor a una velocidad de alimentación de la fase dispersa de 4 ml/minuto a 400 ml/minuto, y dicha fase continua en dicho recipiente reactor a una velocidad de alimentación de la fase continua de 1.000 ml/minuto a 20.000 ml/minuto, en donde dicha fase continua y dicha fase dispersa se introducen en dicho recipiente reactor a proporciones en una relación de 40:1 a 200:1, incluyendo el recipiente medios para formar una emulsión, y formar una emulsión de la fase dispersa en la fase continua;

d) introducir dicha fase dispersa en dicha fase continua en una zona de mezcla donde una fuerza de cizallamiento o turbulencia es causada por un mezclador no estático en dicho recipiente reactor, y hacer girar un impulsor de dicho mezclador no estático a una intensidad de mezcla mayor que 5.000 revoluciones por minuto, de tal modo que dicho polímero de la fase dispersa se solidifica en dicha fase continua en menos que 5 segundos después de ser introducido en dicha zona de mezcla, formando una suspensión de microesferas; y

e) transportar continuamente dicha suspensión de microesferas desde dicho recipiente reactor a un recipiente de retirada de disolvente para retirar el disolvente de dicha fase continua.

2. El método según la reivindicación 1, en donde dicha fase dispersa incluye un agente activo peptídico hidrófilo y un copolímero de lactida y glicolida, y que comprende emulsionar dichas fases dispersa y continua de una manera eficaz para proporcionar un tamaño medio de partícula de 5 μm a 40 μm, y una carga de agente activo de al menos 9%.

3. El método según la reivindicación 2, en donde dicha carga de agente activo es al menos 15%.

4. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dichas fase continua y fase dispersa se introducen en dicho recipiente reactor a proporciones en una relación de 40:1 a 200:1.

5. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicho impulsor tiene un diámetro que define un diámetro de una zona de mezcla cilíndrica, extendiéndose dicha zona de mezcla cilíndrica axialmente desde dicho impulsor, y en donde dicha fase dispersa se introduce en dicha zona de mezcla que se extiende axialmente.

6. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde dicha fase dispersa es una solución homogénea.

7. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde dicha fase dispersa es una emulsión.

8. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el tiempo de residencia medio de dicha fase dispersa en dicho recipiente reactor es menos que 5 segundos.

9. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde dicha intensidad de mezcla comprende hacer girar dicho impulsor en un intervalo de 6.000 a 10.000 revoluciones por minuto.

10. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde dichas etapas del método se llevan a cabo durante un periodo suficiente para producir una población deseada de microesferas, y en donde las microesferas producidas al principio de dicho periodo tienen la misma distribución de tamaños y carga de agente que las microesferas producidas al final de dicho periodo.

11. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende proporcionar una fase continua acuosa que comprende agua y, opcionalmente, tensioactivos, estabilizantes, sales, u otros aditivos que modifican o afectan al proceso de emulsificación.

12. El método de la reivindicación 11, que comprende proporcionar una fase continua acuosa, y formar dicha fase dispersa para que incluya un polímero y un agente activo, en donde el agente activo es un agonista o antagonista de LH-RH y el polímero es un homopolímero de ácido láctico o un copolímero de lactida y glicolida.

13. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde dichas velocidades de alimentación de la fase continua y la fase dispersa son controladas independientemente de dicha intensidad de mezcla de dicho mezclador no estático.

14. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde dicho mezclador no estático comprende un mezclador en línea, y dicha intensidad de mezcla de dicho mezclador no estático es controlada independientemente de dichas velocidades de alimentación de la fase continua y la fase dispersa.