Matriz de polímero insoluble en agua para el suministro de fármaco.
Composición farmacéutica que comprende:
(a) una matriz de polímero insoluble en agua bioerosionable que comprende uno o más polímeros de poliésterque tienen un peso molecular medio de 400 a 4000,
en la que dicho uno o más polímeros de poliéstercomprenden por lo menos 70% (p/p) de la composición,
en la que la matriz de polímero comprende un polímero de poli(caprolactona) y tiene un punto de fusióninferior a 60ºC, seleccionándose el polímero de poliéster de entre el grupo que consiste en:**Fórmula**
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/084023.
Solicitante: ALCON RESEARCH, LTD..
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 6201 SOUTH FREEWAY FORT WORTH, TX 76134-2099 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: CHOWHAN, MASOOD, A., ASGHARIAN, BAHRAM, WAX,MARTIN B.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61F9/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61F FILTROS IMPLANTABLES EN LOS VASOS SANGUINEOS; PROTESIS; DISPOSITIVOS QUE MANTIENEN LA LUZ O QUE EVITAN EL COLAPSO DE ESTRUCTURAS TUBULARES, p. ej. STENTS; DISPOSITIVOS DE ORTOPEDIA, CURA O PARA LA CONTRACEPCION; FOMENTACION; TRATAMIENTO O PROTECCION DE OJOS Y OIDOS; VENDAJES, APOSITOS O COMPRESAS ABSORBENTES; BOTIQUINES DE PRIMEROS AUXILIOS (prótesis dentales A61C). › Métodos o dispositivos para el tratamiento de los ojos; Dispositivos para colocar las lentes de contacto; Dispositivos para corregir el estrabismo; Aparatos para guiar a los ciegos; Dispositivos protectores de los ojos que se llevan sobre el cuerpo o en la mano (gorras con medios para la protección de los ojos A42B 1/0181; viseras para cascos A42B 3/22; baños para los ojos A61H 35/02; gafas de sol o de protección con las mismas características que las gafas normales G02C).
- A61K47/30 A61 […] › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores o aditivos inertes; Agentes de direccionamiento o agentes modificadores enlazados químicamente al ingrediente activo. › Compuestos macromoleculares orgánicos o inorgánicos, p. ej. polifosfatos inorgánicos.
- A61K9/00 A61K […] › Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular.
- A61P27/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para tratar los trastornos de los sentidos.
PDF original: ES-2421206_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Matriz de polímero insoluble en agua para el suministro de fármaco.
Antecedentes de la invención A. Campo de la invención La presente invención se refiere generalmente a composiciones para el suministro de fármaco. En particular, la presente invención se refiere a la utilización de materiales bioerosionables líquidos para la liberación sostenida de un agente activo mediante inyección a un área seleccionada como diana de un sujeto.
B. Antecedentes de la invención
1. Sistemas de suministro de fármacos sólidos Las opciones actuales de tratamiento de suministro de fármacos son a menudo difíciles de usar y pueden ser ineficaces debido al suministro ineficiente de un agente activo a un sitio seleccionado como diana. Por ejemplo, la matriz sólida (fármaco mezclado con un polímero sólido bioerosionable o no) se ha de insertar quirúrgicamente en el
área seleccionada como diana. Los polímeros usados en esta área incluyen poliácido láctico, poliácido glicólico, polis-caprolactonas, polihidroxibutirato, copolímeros de polihidroxibutirato-polihidroxivalerato, entre otros. Estos polímeros tienen típicamente un peso molecular elevado, típicamente 10.000 a 100.000, y de este modo son polímeros rígidos que tienen puntos de fusión elevados por encima de 70ºC.
2. Sistemas de suministro de fármacos líquidos Los intentos para obtener formulaciones inyectables implican típicamente usar una disolución de polímeros en un disolvente orgánico tal como N-metilpirrolidona (documento US 2006/0009498) . El uso de disolventes puede aumentar a menudo la toxicidad potencial de la formulación de suministro de fármacos.
Los sistemas poliméricos inyectables que son líquidos a temperatura ambiente y no requieren disolventes incluyen polímeros POE. Por ejemplo, las patentes US nº 4.079.038, nº 4.093.709. nº 4.131.648, nº 4.138.344 y nº 4.180.646 describen sistemas de suministro de fármacos que usan polímeros POE bioerosionables. Estos polímeros se forman mediante una reacción entre un ortoéster (u ortocarbonato) , tal como 2, 2-dietoxitetrahidrofurano, y un diol, tal como 1, 4-ciclohexanodimetanol. La reacción requiere temperatura elevada y presión reducida, y un tiempo de reacción relativamente largo. Los fármacos u otros agentes activos son retenidos en la matriz de polímero para ser liberados a medida que el polímero se biodegrada debido a la hidrólisis de los enlaces lábiles. La patente US nº 4.304.767 describe polímeros de POE que tienen unidades que se repiten representadas mediante las fórmulas generales:
Los polímeros se forman mediante una reacción de condensación entre acetales ceténicos y compuestos que contienen hidroxilo, y tienen pesos moleculares relativamente más altos. Una desventaja de los polímeros POE es que tienden a tener un tiempo de degradación relativamente rápido. Esto puede hacerlos inadecuados como 45 vehículos de suministro de fármacos de liberación controlada a largo plazo.
El uso de polímeros solubles en agua también se ha usado en sistemas de suministro de fármacos líquidos. Por ejemplo, la patente US nº 5.648.506 describe un sistema de suministro de fármacos polimérico en el que un agente activo está unido a un polímero soluble en agua para proporcionar una forma de suministro de fármaco soluble, especialmente para aquellos casos en los que el propio fármaco es insoluble en agua. En particular el taxol se une covalentemente a polietilenglicoles solubles en agua con otros monómeros funcionales para comprender una forma de suministro de fármacos polimérico. Una desventaja de los polímeros solubles en agua es que pueden inducir complicaciones inflamatorias en ciertas aplicaciones de tratamiento oftálmico.
El documento US-2006/121085 (Warren Stephen) es representativo además del estado relevante de la técnica. 10
Sumario de la invención La presente invención proporciona nuevas composiciones farmacéuticas de una matriz de polímero y un agente activo, y su uso, según las reivindicaciones siguientes.
Más particularmente, ciertas formas de realización expuestas en la presente memoria se refieren generalmente a composiciones farmacéuticas que incluyen (1) una matriz de polímero insoluble en agua bioerosionable que incluye un polímero de poliéster, en la que la matriz de polímero tiene un punto de fusión inferior a 60ºC; y (2) un agente activo disperso en la matriz de polímero, en el que la composición se formula para liberar de forma controlable el
agente activo durante un período de tiempo predeterminado a un sitio diana.
Las composiciones de la presente invención pueden incluir cualquier componente adicional conocido por los expertos en la materia. Por ejemplo, el componente adicional puede ser un agente activo adicional, o un componente líquido. En algunas formas de realización, la composición incluye un componente líquido, que puede ser orgánico o acuoso. Por ejemplo, en algunas formas de realización, la composición incluye hasta 20% de líquido orgánico miscible en agua. El líquido orgánico miscible en agua puede ser miscible o no en la matriz de polímero. En formas de realización particulares, el líquido orgánico miscible en agua es miscible en la matriz de polímero.
En formas de realización particulares, la matriz de polímero comprende un polímero de poli (caprolactona) , tal como 30 un polímero de poli (s-caprolactona) .
En ciertas formas de realización, la matriz de polímero incluye un polímero de poliéster que tiene la siguiente estructura:
y
en las que R1, R2 y R3 se seleccionan del grupo que consiste en alquil y alcoxil dioles, trioles o tetraoles de 2 a 8 átomos de carbono;
w, w1 son independientemente un número entero de 4 a 12;
w2, w3 son independientemente un número entero de 1 a 12;
w4, w5, w6, w7, w8, w9 y w10 son independientemente un número de 0 a 12;
n es un número entero de 4 a 9; y
m es un número entero de 2 a 8. Los ejemplos no limitativos de los alquil y alcoxil dioles, trioles y tetraoles de R1, R2 y R3 incluyen butanodiol, hexanodiol, neopentilglicol, dietilenglicol, trimetilolpropano y pentaeritritol. Un ejemplo de un poliéster poliol en el que R1 es butanodiol es como sigue:
La matriz de polímero puede comprender polímeros de cualquier peso molecular. En formas de realización particulares, los polímeros tienen un peso molecular medio de 400 a 4000. Además, la matriz de polímero puede tener cualquier viscosidad. En formas de realización particulares, la viscosidad de la matriz de polímero es de 50 a 2000 cps a 55ºC.
En formas de realización particulares, la matriz de polímero o la composición es bioerosionable.
En una forma de realización preferida, la matriz de polímero incluye el polímero de poliéster2-oxepanona, polímero con 2, 2-bis (hidroximetil) -1, 3-propanodiol. Este polímero es también conocido como polímero épsilon-caprolactona con pentaeritritol, y tiene la fórmula química (C6H10O2) xoC5H12O4, en la que x es tal que el polímero tiene un peso molecular medio de aproximadamente 1000. Este polímero está comercializado por Solvay Chemicals, Inc. como CAPA® 4101.
En formas de realización particulares, uno o más agentes activos se dispersan en la matriz de polímero. Los agentes activos comprenden de manera no limitativa cualquier componente, compuesto, o pequeña molécula que se puede usar para producir un efecto deseado. Por ejemplo, un efecto deseado puede incluir el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento, o prevención de una enfermedad o afección.
En formas de realización particulares, el agente activo es un fármaco oftálmico. Un experto ordinario conoce estos agentes, cuyos ejemplos se exponen en la presente memoria a continuación. El agente activo puede estar o no en disolución o suspensión.
El fármaco oftálmico puede ser un agente que se aplica en el tratamiento o prevención de una enfermedad ocular. La enfermedad ocular puede ser cualquier enfermedad ocular. En ciertas formas de realización, la enfermedad ocular puede ser neovascularización coroidea (tal como neovascuralización coroidea debido a degeneración macular relacionada con la edad, degeneración macular seca relacionada con la edad (atrófica) , o glaucoma. En algunas formas de realización, el fármaco oftálmico tiene propiedades antiinfecciosas o antialérgicas.
En una realización, el fármaco oftálmico se selecciona del grupo que consiste en clases conocidas de fármacos hipotensivos oculares, tales como inhibidores de anhidrasa carbónica, beta-bloqueantes, prostaglandinas, agonistas de bradiquinina, inhibidores de rho cinasa, agonistas del receptor de péptidos natriuréticos... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Composición farmacéutica que comprende:
(a) una matriz de polímero insoluble en agua bioerosionable que comprende uno o más polímeros de poliéster que tienen un peso molecular medio de 400 a 4000, en la que dicho uno o más polímeros de poliéster comprenden por lo menos 70% (p/p) de la composición,
en la que la matriz de polímero comprende un polímero de poli (caprolactona) y tiene un punto de fusión 10 inferior a 60ºC, seleccionándose el polímero de poliéster de entre el grupo que consiste en:
en las que R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en alquil y alcoxil dioles, trioles y
tetraoles de 2 a 8 átomos de carbono;
w, w1 son independientemente un número entero de 4 a 12;
w2, w3 son independientemente un número entero de 1 a 12;
w4, w5, w6, w7, w8, w9 y w10 son independientemente un número de 0 a 12;
n es un número entero de 4 a 9; y
m es un número entero de 2 a 8, y
(b) un agente activo disperso dentro de la matriz de polímero,
en la que la composición se formula para liberar de manera controlable el agente activo durante un período predeterminado de tiempo a un sitio diana.
2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la composición comprende hasta 50% (p/p) de líquido orgánico miscible en agua.
3. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, en la que el líquido orgánico miscible en agua es miscible dentro de la matriz de polímero.
4. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la matriz de polímero comprende un polímero seleccionado de entre el grupo que consiste en: poli (s-caprolactona) s; poli (adipato de etilenglicol) s; poli (adipato de propilenglicol) ; poli (adipato de butilenglicol) ; y sus mezclas y copolímeros.
5. Composición farmacéutica según la reivindicación 4, en la que la matriz de polímero comprende un polímero de poli (s-caprolactona) .
6. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de entre el grupo que consiste en butanodiol, hexanodiol, neopentilglicol, dietilenglicol, trimetilolpropano y pentaeritritol.
7. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la matriz de polímero comprende un polímero que tiene la fórmula (C6H10O2) xo (C5H8O4) , en la que x es tal que el polímero tiene un peso molecular medio de aproximadamente 1000.
8. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la matriz de polímero tiene una viscosidad de 50 a 2000 cps a 55ºC.
9. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el agente activo es un fármaco oftálmico.
10. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, en la que el fármaco oftálmico tiene propiedades antiinfecciosas o antialérgicas.
11. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, en la que el fármaco oftálmico es un fármaco hipotensor ocular seleccionado de entre el grupo que consiste en inhibidores de anhidrasa carbónica; beta-bloqueantes; prostaglandinas; agonistas de bradiquinina; inhibidores de rho cinasa; agonistas del receptor de péptidos
natriuréticos de tipo C, y activadores de guanilato ciclasa.
12. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la composición se formula en una pasta o líquido inyectables.
13. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la composición se formula para aplicación tópica.
14. Utilización de la composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la fabricación de una preparación oftálmica.
15. Kit que comprende la composición según la reivindicación 1 y una jeringuilla.
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