Procedimiento para la producción de amidas.
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I
en la que R1 y R2 son cada uno,
independientemente del otro, hidrógeno o alquilo de C1-C5, y R3 es CF3 o CF2H, quecomprende
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II
en la que R1 y R2 son como se definen para la fórmula I, con al menos un agente reductor para formar uncompuesto de fórmula III
en la que R1 y R2 son como se definen para la fórmula I; y
b) hacer reaccionar ese compuesto con al menos un agente reductor para formar un compuesto de fórmulaIV, en el que el agente reductor usado en la etapa (b) es hidrógeno en presencia de un catalizador de rodioen la que R1 y R2 son como se definen para la fórmula I; y
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/008982.
Solicitante: SYNGENTA PARTICIPATIONS AG.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: SCHWARZWALDALLEE 215 4058 BASEL SUIZA.
Inventor/es: WALTER, HARALD, SEIFERT, GOTTFRIED, ZELLER, MARTIN, GEORGE, NEIL, TOBLER, HANS, JONES, IAN, EHRENFREUND, JOSEF, DR., CORSI,CAMILLA, GIORDANO,FANNY, SHAH,SHAILESH C, BONNETT,PAUL.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A01N43/26 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A01 AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA. › A01N CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES O DE PARTES DE ELLOS (conservación de alimentos o productos alimenticios A23 ); BIOCIDAS, p. ej. EN TANTO QUE SEAN DESINFECTANTES, PESTICIDAS O HERBICIDAS (preparaciones de uso médico, dental o para el aseo que eliminan o previenen el crecimiento o la proliferación de organismos no deseados A61K ); PRODUCTOS QUE ATRAEN O REPELEN A LOS ANIMALES; REGULADORES DEL CRECIMIENTO DE LOS VEGETALES. › A01N 43/00 Biocidas, productos que atraen o repelen a los animales perjudiciales, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen compuestos heterocíclicos (que contienen anhídridos cíclicos, imidas cíclicas A01N 37/00; que contienen compuestos de fórmula , que no tienen más que un heterociclo en los que m≥1 y n≥0 y es una pirrolidina, una piperidina, una morfolina, una tiomorfolina, una piperazina o una polimetilenoimina, no sustituida o sustituida por un alcoilo, que tiene al menos cuatro grupos CH 2 A01N 33/00 - A01N 41/12; que contienen ácidos ciclopropanocarbhoxílicos o sus derivados, p. ej. ésteres con heterociclos, A01N 53/00). › ciclos de cinco elementos.
- C07C205/06 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 205/00 Compuestos que contienen grupos nitro unidos a una estructura carbonada. › con grupos nitro unidos a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros.
- C07C211/45 C07C […] › C07C 211/00 Compuestos que contienen grupos amino unidos a una estructura carbonada. › Monoaminas.
- C07D231/14 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 231/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,2 o diazol-1,2 hidrogenado. › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
PDF original: ES-2397932_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Procedimiento para la producción de amidas La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de benzonorbornen-5-ilamidas del ácido pirazolil-4-carboxílico, y también a nuevos intermedios para uso en tal procedimiento.
Las benzonorbornen-5-ilamidas del ácido pirazolil-4-carboxílico, por ejemplo (9-isopropil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-1, 4metanonaftalen-5-il) -amida del ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico, son fungicidas valiosos, tal como se describe, por ejemplo, en el documento WO 04/035589.
El documento WO 04/035589 describe un procedimiento para la preparación de benzonorbornen-5-ilamidas del ácido pirazolil-4-carboxílico (véase el Esquema 1) :
Esquema 1:
Según el documento WO 04/035589, un 3-nitro-deshidrobenceno generado, por ejemplo, a partir de ácidos 6-nitroantranílicos de fórmula (A) , en la que R2 y R3 pueden ser, entre otros, hidrógeno, se hace reaccionar en primer lugar en una reacción de Diels-Alder con un 1, 4-dieno cíclico de fórmula (B) , en la que R4, R5, R6 y R7 pueden ser, entre otros, hidrógeno e Y puede ser, entre otros, -CH ( (i) -C3H7) -, para formar un compuesto 5-nitro-benzonorbornadiénico de fórmula (C) . La reducción catalítica subsiguiente en condiciones estándar (por ejemplo, Ra/Ni o Pd/C) en un disolvente (por ejemplo, metanol) reduce tanto el grupo nitro como el doble enlace endocíclico en la posición 2, 3, y produce un 5-amino-benzonorborneno de fórmula (D) . El 5-amino-benzonorborneno de fórmula (D) se puede hacer reaccionar entonces con un derivado de ácido de fórmula (E) , en la que Het puede ser, entre otros un anillo pirazólico sustituido y Q es cloro, flúor, bromo o hidroxi, en un disolvente (por ejemplo, diclorometano) , para formar una benzonorbornen-5-il-amida del ácido pirazolil-4-carboxílico de fórmula (F) .
La reacción con los compuestos de fórmula (E) , en la que Q es cloro, flúor o bromo, tiene lugar, por ejemplo, en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina) .
Los compuestos de fórmula (F) también se pueden obtener haciendo reaccionar el 5-amino-benzonorborneno de fórmula (D) con un derivado de ácido de fórmula (E) , en la que Het es como se define anteriormente y Q es hidroxi, en presencia de un agente activante de ácido (por ejemplo, cloruro de ácido bis (2-oxo-3-oxazolidinil) -fosfínico) en presencia de 2 equivalentes de base.
En tal procedimiento de síntesis, en la preparación de benzonorbornen-5-il-amidas del ácido pirazolil-4-carboxílico monosustituidas en 9, se forma una pluralidad de regioisómeros. En la preparación, por ejemplo, de la benzonorbornen-5-il-amida del ácido pirazolil-4-carboxílico de fórmula (F) en la que R4, R5, R6 y R7 son hidrógeno e Y es -CH ( (i) -C3H7) -, se forman los siguientes cinco regioisómeros en la etapa de la reacción de Diels-Alder para formar el compuesto 5-nitro-benzonorbornadiénico de fórmula (C) :
En el procedimiento de preparación descrito, el regioisómero 9-monosustituido (IA) se obtiene sólo con un bajo rendimiento.
La separación de los regioisómeros y/o la separación de formas estereoisómeras se puede llevar a cabo en la etapa de los compuestos nitro-benzonorbornadiénicos de fórmula (C) , de los 5-amino-benzonorbornenos de fórmula (D) o de las benzonorbornen-5-ilamidas del ácido pirazolil-4-carboxílico de fórmula (F) , y generalmente se efectúa usando métodos habituales, tales como, por ejemplo, cristalización fraccionada, destilación fraccionada o usando métodos cromatográficos.
En vista del bajo rendimiento del regioisómero sustituido en 9, tal procedimiento de reacción no es adecuado para la preparación, especialmente a gran escala, de benzonorbornen-5-ilamidas del ácido pirazolil-4-carboxílico sustituidas en 9 de fórmula (F) .
Por lo tanto, el objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de benzonorbornen-5-ilamidas del ácido pirazolil-4-carboxílico monosustituidas en 9 que haga posible preparar esos compuestos de una manera económicamente ventajosa con rendimientos elevados y buena calidad.
El documento WO 2004/018438 se refiere a derivados 1, 2, 3-triazólicos.
La presente invención se refiere en consecuencia a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I
en la que R1 y R2 son cada uno, independientemente del otro, hidrógeno o alquilo de C1-C5, y R3 es CF3 o CF2H, que comprende a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II en la que R1 y R2 son como se definen para la fórmula I, con al menos un agente reductor para formar un compuesto de fórmula III
en la que R1 y R2 son como se definen para la fórmula I; y
b) hacer reaccionar ese compuesto con al menos un agente reductor para formar un compuesto de fórmula IV, en el que el agente reductor usado en la etapa (b) es hidrógeno en presencia de un catalizador de rodio en la que R1 y R2 son como se definen para la fórmula I; y c) convertir ese compuesto en el compuesto de fórmula I mediante reacción con un compuesto de fórmula V
en la que Q es cloro, flúor, bromo, yodo, hidroxi o alcoxi de C1-C6, y R3 es como se define para la fórmula I.
Los grupos alquilo en las definiciones de los sustituyentes pueden ser de cadena lineal o ramificados, y son, por ejemplo, metilo (CH3) , etilo (C2H5) , n-propilo (n-C3H7) , isopropilo (i-C3H7) , n-butilo (n-C4H9) , sec-butilo (sec-C4H9) , isobutilo (i-C4H9) , terc-butilo (terc-C4H9) y pentilo, así como también los isómeros ramificados de los mismos.
Los grupos alcoxi en las definiciones de los sustituyentes pueden ser de cadena lineal o ramificados, y son, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentiloxi y hexiloxi, y también los isómeros ramificados de pentiloxi y hexiloxi.
Los benzonorbornenos del ácido pirazolil-4-carboxílico monosustituidos en 9 de fórmula I son moléculas quirales, y pueden aparecer en diversas formas estereoisómeras. Se muestran como enantiómeros de fórmulas II, III, IIII e IIV:
en las que R1, R2 y R3 son como se definen para la fórmula I. El procedimiento según la invención incluye la preparación de aquellas formas estereoisómeras de fórmulas II, III, IIII e IIV y la preparación de mezclas de esas formas estereoisómeras en cualquier relación.
En el contexto de la presente invención, los compuestos de fórmula Ia (syn)
en la que R1, R2 y R3 son como se definen para la fórmula I, se entiende que son compuestos de fórmula II; compuestos de fórmula III; o una mezcla, en cualquier relación, de compuestos de fórmula II y compuestos de fórmula III.
En el contexto de la presente invención, se entiende que los compuestos de fórmula Ia (syn) son, preferiblemente, una mezcla racémica de compuestos de fórmula II y compuestos de fórmula III.
En el contexto de la presente invención, se entiende que los compuestos de fórmula Ib (anti) en la que R1, R2 y R3 son como se definen para la fórmula I, son compuestos de fórmula IIII; compuestos de fórmula IIV; o una mezcla, en cualquier relación, de compuestos de fórmula IIII y compuestos de fórmula IIV.
En el contexto de la presente invención, se entiende que los compuestos de fórmula Ib (anti) son, preferiblemente, una mezcla racémica de compuestos de fórmula IIII y compuestos de fórmula IIV.
Los compuestos de fórmula IV pueden aparecer en diversas formas estereoisómeras, que se representan mediante las fórmulas IVI, IVII, IVIII e IVIV:
en las que R1 y R2 son como se definen para la fórmula I. El procedimiento según la invención incluye la preparación de esas formas estereoisómeras de fórmulas IVI, IVII, IVIII e IVIV y la preparación de mezclas de esas formas estereoisómeras en cualquier relación.
En el contexto de la presente invención, se entiende que los compuestos de fórmula IVa (syn)
en la que R1 y R2 son como se definen para la fórmula I, son compuestos de fórmula IVI; compuestos de fórmula IVII;
o una mezcla, en cualquier relación, de compuestos de fórmula IVI y compuestos de fórmula IVII.
En el contexto de la presente invención, se entiende que los compuestos de fórmula IVa (syn) son, preferiblemente, una mezcla racémica de compuestos de fórmula IVI y compuestos de fórmula IVII. En el contexto de la presente invención, se entiende que los compuestos de fórmula IVb (anti)
en la que R1 y R2 son como se definen para la fórmula I, son compuestos de fórmula IVIII; compuestos de fórmula IVIV; o una mezcla, en cualquier relación, de compuestos de fórmula IVIII y compuestos de fórmula IVIV.
En el contexto de la presente invención, se entiende que los... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I
en la que R1 y R2 son cada uno, independientemente del otro, hidrógeno o alquilo de C1-C5, y R3 es CF3 o CF2H, que comprende a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II
en la que R1 y R2 son como se definen para la fórmula I, con al menos un agente reductor para formar un compuesto de fórmula III
en la que R1 y R2 son como se definen para la fórmula I; y
b) hacer reaccionar ese compuesto con al menos un agente reductor para formar un compuesto de fórmula IV, en el que el agente reductor usado en la etapa (b) es hidrógeno en presencia de un catalizador de rodio en la que R1 y R2 son como se definen para la fórmula I; y c) convertir ese compuesto en el compuesto de fórmula I mediante reacción con un compuesto de fórmula V en la que Q es cloro, flúor, bromo, yodo, hidroxi o alcoxi de C1-C6, y R3 es como se define para la fórmula I.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que, en el compuesto de fórmula I, R1 y R2 son metilo y R3 es CF2H.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que, en la Etapa c) del Procedimiento, el compuesto de fórmula IV se hace reaccionar con un compuesto de fórmula V en la que Q es cloro, flúor o bromo y R3 es como se define para la fórmula I.
4. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que, en la Etapa c) del Procedimiento, el compuesto de fórmula IV se hace reaccionar con un compuesto de fórmula V en la que Q es cloro, bromo, yodo o hidroxi y R3 es como se 10 define para la fórmula I.
5. Un procedimiento según la reivindicación 4, en el que se usa un único agente reductor en la Etapa a) del Procedimiento.
6. Un procedimiento según la reivindicación 4, en el que el compuesto de fórmula III obtenido en la Etapa a) del Procedimiento se hace reaccionar para formar un compuesto de fórmula IV directamente, sin aislar un intermedio.
I.
8. Un procedimiento según la reivindicación 4, en el que, en un compuesto de fórmula I, R1 y R2 son metilo y R3 es CF2H.
en la que R1 y R2 son como se definen para la fórmula I, se hace reaccionar para formar un compuesto de fórmula IV
en la que R1 y R2 son como se definen para la fórmula I, y en el que la relación de compuesto de fórmula IVa (syn)
en la que R1 y R2 son como se definen para la fórmula I, a compuesto de fórmula IVb (anti)
en la que R1 y R2 son como se definen para la fórmula I, es más de 90:10.
10. Un compuesto de fórmula IV
en la que R1 y R2 son como se definen para la fórmula I en la reivindicación 1, y en la que la relación de compuesto de fórmula IVa (syn)
en la que R1 y R2 son como se definen para la fórmula I en la reivindicación 1, a compuesto de fórmula IVb (anti)
en la que R1 y R2 son como se definen para la fórmula I en la reivindicación 1, es de 90:10 a 99:1.
11. Uso, en la preparación de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, de un compuesto de fórmula IV
en la que R1 y R2 son como se definen para la fórmula I en la reivindicación 1, y en el que la relación de compuesto de fórmula IVa (syn)
en la que R1 y R2 son como se definen para la fórmula I en la reivindicación 1, a compuesto de fórmula IVb (anti)
en la que R1 y R2 son como se definen para la fórmula I en la reivindicación 1, es de 90:10 a 99:1.
12. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula IV
en la que R1 y R2 son cada uno, independientemente del otro, hidrógeno o alquilo de C1-C5, que comprende a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II
en la que R1 y R2 son como se definen para la fórmula IV, con al menos un agente reductor para formar un compuesto de fórmula III
en la que R1 y R2 son como se definen para la fórmula IV; y
b) convertir ese compuesto con al menos un agente reductor en el compuesto de fórmula IV, en el que el agente reductor usado en la etapa (b) es hidrógeno en presencia de un catalizador de rodio.
13. Un procedimiento según la reivindicación 1, para la preparación de un compuesto de fórmula I
en la que R1 y R2 son cada uno, independientemente del otro, hidrógeno o alquilo de C1-C5, y R3 es CF3 o CF2H, que comprende, antes de la etapa (a) de la reivindicación 1
aa) hacer reaccionar ácido 6-nitro-antranílico con un nitrito, seleccionado de nitrito de isoamilo y nitrito de terc-butilo, y con un compuesto de fórmula C
en la que R1 y R2 son como se definen para la fórmula I, para formar un compuesto de fórmula II
en la que R1 y R2 son como se definen para la fórmula I.
14. Un compuesto de fórmula II
en la que R1 y R2 son cada uno, independientemente del otro, hidrógeno o alquilo de C1-C5.
15. Un compuesto de fórmula IIA
en la que R1 y R2 son, independientemente del otro, hidrógeno o alquilo de C1-C5.
16. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I
en la que R1 y R2 son cada uno, independientemente del otro, hidrógeno o alquilo de C1-C5, y R3 es CF3 o CF2H, que comprende a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II
en la que R1 y R2 son como se definen para la fórmula I, con un agente reductor para formar un compuesto de fórmula III
en la que R1 y R2 son como se definen para la fórmula I; y
b) hacer reaccionar ese compuesto con un agente reductor para formar un compuesto de fórmula IV, en el que el agente reductor usado en la etapa (b) es hidrógeno en presencia de un catalizador de rodio,
en la que R1 y R2 son como se definen para la fórmula I; y d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula Va en la que Q1 es cloro, flúor, bromo, yodo o alcoxi de C1-C6, y R3 es como se define para la fórmula I, con un compuesto de fórmula VII HO-L-OH (VII) , en la que L es como se define para la fórmula VI, para formar un compuesto de fórmula VI
en la que L es una cadena de alquileno de C1-C6 y R3 es como se define para la fórmula I; y
e) convertir el compuesto de fórmula VI en el compuesto de fórmula I mediante reacción con el compuesto de fórmula IV.
Patentes similares o relacionadas:
Composiciones y métodos para tratar trastornos del SNC, del 6 de Mayo de 2020, de Sage Therapeutics, Inc: Un compuesto de la Fórmula (I): **(Ver fórmula)** una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: A es un heterociclilo o un heteroarilo monocíclico o bicíclico […]
Inhibidores de 3,5-diaminopirazol quinasa, del 15 de Abril de 2020, de SMA Therapeutics, Inc: Compuesto de fórmula (II-a): **(Ver fórmula)** o un estereoisómero, enantiómero, mezcla de enantiómeros, mezcla de diastereómeros o variante isotópica de los mismos, o […]
Ligandos de receptores de neurotensina, del 8 de Abril de 2020, de 3B Pharmaceuticals GmbH: Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y ciclopropilmetilo; AA-COOH es un aminoácido […]
Proceso de hidrogenación catalítica para preparar pirazoles, del 11 de Marzo de 2020, de BASF SE: Un proceso para preparar un compuesto de pirazol de formula V, o una sal, estereoisomero, tautomero o N-oxido del mismo **(Ver fórmula)** que comprende […]
Moduladores de teramuteína, del 15 de Enero de 2020, de HMI Medical Innovations, LLC: Un método in vitro para detectar o identificar una sustancia de prueba que es un inhibidor o activador de una proteína endógena que alberga una […]
Procedimiento para la síntesis de derivados de N-bencil-N-ciclopropil-1H-pirazol-4-carboxamida, del 7 de Noviembre de 2019, de BAYER CROPSCIENCE AKTIENGESELLSCHAFT: Procedimiento de síntesis de pirazol carboxamida de fórmula (I)**Fórmula** en la que R está seleccionado entre el listado de 2-isopropilfenilo, […]
Procedimiento de promoción del crecimiento vegetal usando derivados de carboxamida, del 2 de Octubre de 2019, de BAYER CROPSCIENCE AG: Un procedimiento para promover, en plantas que se encuentran en un estado sin enfermedad, al menos un efecto de crecimiento vegetal seleccionado del grupo que consiste […]
Compuestos N-((het)arilmetil)-heteroaril-carboxamidas como inhibidores de la calicreína plasmática, del 3 de Julio de 2019, de Kalvista Pharmaceuticals Limited: Un compuesto seleccionado de:**Fórmula** y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.