Procedimiento para la preparación de l-3,4-dihidroxi-6-[18f]fluoro-fenilalanina y de 2-[18f]fluoro-l-tirosina y de sus derivados metilados en posición alfa a partir de un compuesto precursor.

Procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con las Fórmulas (1) y (2)

con X ≥

H o CH3

caracterizado por que

el compuesto según la Fórmula (3) i

con X ≥ H o CH3 y R5 ≥ grupo lábil nucleófilo, ≥ F; R2 ≥ bencilo (Bn) y R4 ≥ (S)-BOC-BMI: (S)-1-(terc.-butoxicarbonil)-2-terc.-butil-3-metil-4-imidazolidinona,

mediando utilización de hidrógenocarbonato de tetrabutil-amonio o de Kryptofix-oxalato de potasio como catalizadorde transferencia de fases, se fluorura con 18F,

se separa en una etapa adicional y en el caso de la preparación del compuesto según la Fórmula (1) se oxida y en elcaso de la preparación del compuesto según la Fórmula (2) se descarbonila, el producto resultante se hidroliza y sesepara.

Procedimiento para la preparación de l-3, 4-dihidroxi-6-[18f]fluoro-fenilalanina y de 2-[18f]fluoro-l-tirosina y de sus derivados metilados en posición alfa a partir de un compuesto precursor

El invento se refiere a un procedimiento para la preparación de L-3, 4-dihidroxi-6-[18F]fluoro-fenilalanina y de 2-[18F]fluoro-L-tirosina y de sus derivados metilados en posición α a partir de un respectivo compuesto precursor.

Desde hace veinte años, es conocido el potencial de la PET (tomografía por emisión de positrones) de aminoácidos aromáticos, en particular de la L-3, 4-dihidroxi-6-[18F]fluoro-fenilalanina (= [18F]FDOPA) , y éste se ha consagrado internacionalmente también en el sector clínico sobre todo para la investigación de pacientes de Parkinson así como adicionalmente en los últimos años para el diagnóstico de tumores (transporte de aminoácidos) . En conjunto, existe inalteradamente, para usos tanto neurológicos como oncológicos, un gran interés en desarrollar procedimientos sencillos para la síntesis de [18F]FDOPA por reacción con el [18F]fluoruro, que se puede preparar con facilidad.

A partir del año 2001 se conoce una publicación de T. Tierling, K. Hamacher y H.H. Coenen con el título “A new nucleophilic asymetric synthesis of 6-[18F]Fluoro-DOPA” [Una nueva síntesis asimétrica nucleofílica de 6-[18F]fluoro-DOPA], que ha aparecido en J. Label. Compds. Radiopharm. 44, suplemento 1, y en la que se describe un procedimiento para la preparación de un compuesto precursor de [18F]FDOPA y su conversión química en L-6-[18F]fluoro-DOPA. De acuerdo con este procedimiento, un compuesto precursor se hace reaccionar mediante una sustitución nucleófila con un criptando K18F para formar en primer lugar unos compuestos precursores y a continuación para formar el [18F]FDOPA. El producto es obtenido en una pureza enantiomérica de 85 %.

Las actuales vías de síntesis nucleófilas de múltiples etapas presuponen un alto gasto en tiempo y aparatos. En el procedimiento de marcación nucleófila directa, conocido hasta ahora, se podían obtener solamente unas purezas enantioméricas de 85 %, como en el caso de la síntesis de Tierling, Hamacher y Coenen. Unos enfoques electrófilos de reacción permiten solamente unas síntesis radiológicas con unas cantidades de actividad aproximadamente diez más pequeñas junto con un gasto en costos relativamente alto para la preparación de los radionúclidos, puesto que las tasas de producción del [18F]F2 elemental necesario para la fluoración radiológica electrófila son esencialmente más pequeñas con iguales costos para la irradiación.

La publicación “Fluorination of aromatic compounds from 1-ar y l-3, 3-dimethyltriazenes and fluoride anions in acidic medium 2. Synthesis of (S) -[18F]-3-fluoro-α-methyl-phenylalanine” [La fluoración de compuestos aromáticos a partir de 1-aril-3-dimetiltriazenos y aniones de fluoruro en un medio ácido 2. Síntesis de (S) -[18F]-3-fluoro-α-metilfenilalanina] de Thierr y Pages y colaboradores en el Journal of Fluorine Chemistr y 107 (2001) páginas 329-335, divulga unos compuestos precursores y unos procedimientos para la preparación de L-aminoácidos aromáticos marcados con [18F]fluoro.

Los procedimientos nucleófilos de múltiples etapas son malamente automatizables y susceptibles de perturbaciones. Los procedimientos conocidos según el estado de la técnica para la preparación de compuestos precursores de [18F]FDOPA y de [18F]FTyr conducen a unos rendimientos radioquímicos relativamente pequeños y están vinculados con un alto gasto en costos.

La publicación "Synthesis of a Chiral Precursor for No-Carrier-Added (NCA) PET Tracer 6-[18F]Fluoro-L-dopa Based on Regio- and Enantioselective Alkylation of 2, 4-Bis (chloromethyl) -5-iodoanisole" [Síntesis de un compuesto precursor quiral para un compuesto trazador de PET sin vehículo añadido (NCA) basado en una alquilación regio-y enantioselectiva de 2, 4-bis (clorometil) -5-yodoanisol] de Chiaki Kuroda y colaboradores en la revista Bull. Chem. Soc. Jpn. 73, 417-422 del año 2002, divulga una síntesis de compuestos precursores cíclicos para fármacos radiológicos que tienen un sustituyente yodado como grupo lábil (saliente) .

La publicación de Bin Shen y colaboradores “Decarbonylation of multi-substituted [18F]benzaldehy des for modelling syntheses of 18F-labelled aromatic amino acids” [Descarbonilación de [18F]benzaldehídos múltiplemente sustituidos para síntesis de modelación de aminoácidos aromáticos marcados con 18F] de Applied Radiation and Isotopes, Elsevier, Oxford, Gran Bretaña, tomo 65 nº 11, 17 de Octubre de 2007 (2007-10-17) páginas 1227-1231 muestra la utilización de un catalizador de transferencia de fases en el caso de la fluoruración con 18F.

Por lo tanto, la misión del invento es la de poner a disposición un procedimiento para la preparación de [18F]FDOPA, de [18F]FTyr y de sus derivados metilados en posición α así como de sus compuestos precursores y un procedimiento para la preparación de sus compuestos precursores, que conduzca a mayores rendimientos radioquímicos y a una mayor pureza enantiomérica. Además de esto, el procedimiento debe de ser apropiado para un funcionamiento automático de la síntesis.

El problema planteado por esta misión se resuelve conforme al invento con las características de la reivindicación 1.

Con los procedimientos conformes al invento y los compuestos precursores, se ha hecho posible ahora preparar [18F]FDOPA, [18F]FTyr y sus derivados metilados en posición α en solamente tres etapas radiactivas, en un estado enantioméricamente puro. La síntesis se puede llevar a cabo de una manera automática y conduce a unas purezas enantioméricas de ≥ 98 %.

Las Figuras muestran unos esquemas de reacciones para la preparación de los compuestos precursores conformes al invento, así como para la preparación de los compuestos diana [18F]FDOPA y [18F]FTyr y de sus derivados metilados en posición α.

Muestran:

La Fig.1: Un esquema general de reacciones para la preparación del compuesto precursor.

La Fig. 2: Un esquema de reacciones para la síntesis del compuesto precursor con etapas individuales de reacción. La Fig.2a: Un ejemplo especial de realización para la síntesis del compuesto precursor. La Fig.3: Las etapas generales para la preparación de [18F]FDOPA y del derivado metilado en posición α. La Fig.3a: La preparación dada a modo de ejemplo de [18F]FDOPA y del derivado metilado en posición α.

La Fig.3b: Las etapas para la preparación de [18F]FDOPA (Ejemplo) La Fig.4: Las etapas generales para la preparación de [18F]FTyr y del derivado metilado en posición α. La Fig.4a: La preparación dada a modo de ejemplo de [18F]FTyr y del derivado metilado en posición α. La Fig.4b: Las etapas para la preparación de L-[18F]FTyr (Ejemplo) .

La Fórmula (1) muestra la estructura de [ 18F]FDOPA y del derivado metilado en posición α. En ella X = H o CH3.

Fórmula (1)

La Fórmula (2) muestra la estructura de [18F]FTyr del derivado en posición α. En ella X es = H o CH3.

Fórmula (2) 25 La Fórmula (3) muestra la estructura del compuesto precursor. En ella X es = H o CH3.

Fórmula (3) En lo sucesivo se debe de describir el invento en su forma general.

En las Fórmulas así como en las Figuras se pueden indicar como sustituyentes Rn y X los siguientes grupos:

R1 = Br, I R2 = bencilo (Bn) , R3 = tetrahidropiranilo (THP) , metiltiometilo (MTM) , metoximetilo (MOM) , TBDMS, TBDPS, grupos protectores generales del tipo de sililo R4 = (S) -BOC-BMI: (S) -1- (terc. butoxicarbonil) -2-terc. butil-3-metil-4-imidazolidinona, nomenclatura de fórmula:

R4 =

R5 = grupo lábil nucleófilo, p.ej. F, con R = alquilo p.ej. CH3, C2H5 X = H o CH3. En la Figura 1 se indica un esquema general de reacciones, de acuerdo con el cual se puede preparar el compuesto precursor para [18F]FDOPA y [18F] FTyr según la fórmula 3. Como preparación previa para la síntesis del compuesto precursor conforme al invento, un compuesto según la fórmula a según la etapa I de reacción es halogenado para dar el producto b.

Como halógenos se pueden emplear en particular bromo o yodo. La halogenación se puede llevar a cabo en un intervalo de temperaturas comprendidas entre -20ºC y -80ºC, de

manera preferida entre -50ºC y -80ºC, de manera especialmente preferida a -78ºC, es decir a la temperatura del hielo seco. De manera preferida, la halogenación se efectúa mediando adición de un tampón. Como tampón entra en consideración por ejemplo acetato de sodio. Como disolvente se puede... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con las Fórmulas (1) y (2)

con X = H o CH3 caracterizado por que

el compuesto según la Fórmula (3) i con X = H o CH3 y R5 = grupo lábil nucleófilo, = F; R2 = bencilo (Bn) y R4 = (S) -BOC-BMI: (S) -1- (terc. butoxicarbonil) 2-terc. butil-3-metil-4-imidazolidinona,

mediando utilización de hidrógenocarbonato de tetrabutil-amonio o de Kr y ptofix-oxalato de potasio como catalizador de transferencia de fases, se fluorura con 18F, se separa en una etapa adicional y en el caso de la preparación del compuesto según la Fórmula (1) se oxida y en el caso de la preparación del compuesto según la Fórmula (2) se descarbonila, el producto resultante se hidroliza y se separa.

2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1,

caracterizado por que la separación del producto de fluoruración con 18F se efectúa mediante una extracción en fase sólida.

3. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 ó 2,

caracterizado por que el grupo formilo, en el caso de la preparación del compuesto según la Fórmula (1) se oxida para dar un éster.

4. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3,

caracterizado por que la oxidación se lleva a cabo con MCPBA, o con ácido peracético o con un perborato.

5. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 ó 2,

caracterizado por que 18F

el compuesto precursor fluorurado con se descarbonila mediante un catalizador para la preparación del compuesto según la Fórmula (2) .

6. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 5,

caracterizado por que el éster o el producto de descarbonilación se hidroliza.

7. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 5,

caracterizado por que el producto según la Fórmula (1) o (2) se separa mediante una HPLC.

Fig.2a