Generador para 68Ga.

Generador para un nucleido hijo de 68Ga, en el que su nucleido madre 68Ge está específicamente inmovilizado aun soporte a través de un grupo trihidroxifenilo o de un grupo dihidroxibenceno,

y se descompone continuamente conun tiempo de semivida de 270,82 d mediante la captación de electrones, caracterizado por que el grupotrihidroxifenilo o el grupo dihidroxifenilo está unido covalentemente a través de un enlazador a un material desoporte, eligiéndose el enlazador del grupo consistente en: ésteres C2 a C20, alquileno C2 a C20, fenilo, tiourea,aminas C2 a C20, melamina, maleimida, trihidroxifenilalcoxisilanos, en particular 1,2,3-trihidroxifeniltrietoxisilano,1,2,3-trihidroxifenildietoxisilano, 1,2,3-trihidroxifenietoxisilano, 1,2,3-trihidroxifenilpropoxisilano, 1,2,3-10 trihidroxifenilclorosilano, epiclorhidrina, isotiocianatos, tioles.

Generador para 68Ga

La presente invencion se refiere a un generador para un nucleido hijo de 68Ga conforme al preambulo de la reivindicacion 1. Radionucleidos del tipo de los emisores de positrones encuentran aplicacion en la denominada tomografia de emision de positrones. La tomografia de emision de positrones (PET - siglas en aleman) es, en calidad de una variante de la tomografia por ordenador por emision, un procedimiento grafico de la medicina nuclear, el cual genera imagenes seccionales de organismos vivos, haciendo visible la distribucion en el organismo de una sustancia marcada, debilmente radiactiva (radiofarmaco) y, con ello, representando funciones bioquimicas y fisiologicas y, por consiguiente, pertenece a la division diagnostica de la denominada representacion visual funcional. En el caso de un examen por PET de este tipo de un paciente, se hace visible la distribucion de una sustancia debilmente radiactiva,

marcada con un emisor de positrones en un organismo con ayuda de la descomposicion radiactiva del emisor de positrones por medio de, por norma general, varios detectores. En particular, al paciente, basado en el principio de la gammagrafia, se le administra por via intravenosa un radiofarmaco al comienzo de un examen por PET. La PET utiliza radionucleidos que emiten positrones (radiacion n ) . En el caso de la interaccion de un positron con un electron en el cuerpo del paciente, se emiten dos fotones de elevada energia en sentidos exactamente opuestos, es decir, con un angulo de 180 grados entre si. En este caso, desde un punto de vista de la fisica nuclear, se trata de la denominada radiacion de aniquilacion. El aparato de PET contiene tipicamente muchos detectores para los fotones dispuestos en forma de anillo alrededor del paciente. El principio del examen por PET consiste en registrar coincidencias entre en cada caso dos detectores enfrentados. A

partir de la distribucion en el tiempo y en el espacio de estos sucesos de descomposicion registrados, se concluye la distribucion espacial del radiofarmaco en el interior del cuerpo y, en particular, en los organos respectivos que interesan para el examen y/o variaciones patologicas tales como procesos expansionistas. A partir de los datos obtenidos se calcula - como es habitual en la tomografia por ordenador - una serie de imagenes seccionales. La PET encuentra una aplicacion frecuente en el caso de cuestiones referidas al metabolismo en oncologia, neurologia asi como cardiologia, pero en los ultimos tiempos estan surgiendo cada vez mas campos de aplicacion. El nucleido hasta ahora mas utilizado en la PET es isotopo radiactivo 18F. Se prepara con ayuda de un ciclotron y, en virtud de su tiempo de semivida relativamente prolongado de aproximadamente 110 minutos, puede ser transportado a lo largo de tramos algo largos desde el ciclotron a una unidad de medicina nuclear de un hospital. Por este motivo actualmente sigue pasando a emplearse con la mayor frecuencia en examenes por PET. Junto a 18F se emplean principalmente 11C, 13N, 150, 68Ga, 64Cu o 82Rb. Los tiempos de semivida de estos isotopos se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1 Nucleido Tiempo de semivida 11C 20, 3 minutos 13N 10, 1 minutos 45 150 2, 03 minutos 18F 110 minutos 68Ga 67, 63 minutos 64Cu 12, 7 horas 82Rb 1, 27 minutos

68G y 82Rb son radioisotopos del generador. En este caso, el radioisotopo se forma por descomposicion de un isotopo madre inestable en un generador de nucleidos en el que se acumula. Todos los otros nucleidos de PET mencionados se preparan con ayuda de un ciclotron.

En virtud de los tiempos de semivida indicados en la Tabla 1 y de los metodos de preparacion de radionucleidos resultan las siguientes consecuencias para examenes por PET: el uso de 11C requiere que un ciclotron se encuentre en relativa proximidad al sistema de PET. Si se emplean los nucleidos 13N o 150 de vida relativamente corta, el ciclotron se debe encontrar en inmediata proximidad al escaner de PET. Sin embargo, un funcionamiento productivo

radiofarmaceutico con ciclotron requiere una inversion en el intervalo de millones de dos cifras, lo cual, desde un punto de vista de rentabilidad, limita fuertemente el aprovechamiento de los nucleidos producidos en el ciclotron para la PET.

Entre otros por este motivo, radioisotopos del generador y, en particular, el 68Ga es de particular interes para la medicina nuclear y, en especial, para el procedimiento de la PET.

Con el fin de poder llevar a cabo una PET, un radioisotopo se acopla a una molecula (unido de forma covalente o tambien en forma de una union coordinativa) la cual participa en el metabolismo o, de otro modo, presenta un efecto 10 biologico y/o farmacologico, por ejemplo la union a un receptor especial.

Una molecula tipica utilizada en examenes por PET del estado conocido de la tecnica es 18Fºfluorodesoxiglucosa (FOG) . Oado que FOGº6ºfosfato, despues de la fosforilizacion in vivo, no continua siendo metabolizado, tiene lugar una acumulacion ("atrapamiento metab6Iico') . Esto es particularmente ventajoso para el diagnostico temprano de cancer. La distribucion de FOG en el cuerpo permite, junto al hallazgo de tumores y metastasis, tambien sacar conclusiones en general sobre el metabolismo de la glucosa de tejidos.

Para la PET con 68Ga se emplea, por ejemplo, un quelato 68GaºO0TAT0C con la siguiente estructura:

Por medio de un 68GaºO0TAT0C de este tipo es posible, por ejemplo, detectar y localizar por medio de procedimientos formadores de imagenes tales como PET, tumores neuroendocrinos asi como sus metastasis. En particular, con ayuda de la tomografia por emision de positrones se pueden detectar tumores que expresan somastostatina y sus metastasis. En las celulas correspondientemente degeneradas se acumula el 68GaºO0TAT0C. Estas zonas irradian con una intensidad claramente mayor con respecto al tejido normal. La irradiacion es localizada por medio de detectores y es elaborada a traves de un tratamiento de la imagen para formar una representacion tridimensional.

Segun todo ello, el galioº68 es un radionucleido muy interesante para la PET, y nuevas fuentes de acceso son de gran importancia para el diagnostico y la investigacion clinicos.

68Ga puede obtenerse con un sistema generador de radionucleidos germanioº68/galioº68 tal como se conoce, por ejemplo, de la solicitud de patente europea EP 2 216 78º A1.

El 68Ga se descompone con un tiempo de semivida de 67, 63 minutos emitiendo un positron. Como se ha mencionado antes, galioº68 se adecua muy bien, en virtud de sus propiedades fisicas y quimicas, para examenes de la medicina nuclear.

A partir de examenes de la fisica nuclear se conoce que 68Ga puede ser generado mediante captacion de electrones a partir del nucleido madre 68Ge que se descompone con un tiempo de semivida de 270, 82 dias.

Tipicamente, en un generador de 68Ga el 68Ge esta unido a una matriz insoluble de un soporte inerte, en donde, por medio de la descomposicion continua del germanio, se forma constantemente 68Ga que puede ser extraido del 45 generador mediante elucion con un disolvente.

Para la produccion de productos radiofarmaceuticos se deben establecer elevados requisitos de calidad a los radionucleidos utilizados. En particular, los radionucleidos generados deben presentar un elevado grado de pureza y deben estar esencialmente exentos de impurezas metalicas, dado que estas influyen negativamente sobre el marcaje de los productos radiofarmaceuticos mediante reacciones de competencia y pueden disminuir el rendimiento alcanzable desde un punto de vista de la tecnica de produccion. Ademas de ello, impurezas metalicas pueden perturbar a los sistemas de medicion de produccion biomedicos sensibles.

A partir del documento US 2007/000º40º A1 se conocen, por ejemplo, generadores de radionucleidos, en los que el nucleido madre se une a un grupo funcional con contenido en oxigeno, el cual cuelga de un enlazador organico que esta unido a una red enlazada de forma inorganica. Se describen, por ejemplo, generadores de 212Bi o 213Bi, pudiendo ser el nucleido madre 224Ra, 225Ra o 225Ac. El material de intercambio puede formarse, por ejemplo, a partir de oxidos inorganicos covalentemente enlazados, que estan en condiciones de formar redes enlazadas con oxigeno. Los grupos funciones pueden incluir grupos sulfato, en particular ºS03H, ºS03Na, ºS03K, ºS03Li, ºS03NH4, o pueden elegirse de ºP0 (0) ) 2 o ºC00) , en donde ) se elige de H, Na, K o NH4, o combinaciones de los mismos.

Ademas, el documento GB 2 056 471 A describe un intercambiador de iones para la separacion de galioº68 de su nucleido madre germanioº68. El intercambiador de iones conforme al documento GB 2 056 471 A consiste, en su totalidad o esencialmente, en un producto de condensacion, obtenido... [Seguir leyendo]

1.º Generador para un nucleido hijo de 68Ga, en el que su nucleido madre 68Ge esta especificamente inmovilizado a un soporte a traves de un grupo trihidroxifenilo o de un grupo dihidroxibenceno, y se descompone continuamente con 5 un tiempo de semivida de 270, 82 d mediante la captacion de electrones, caracterizado por que el grupo trihidroxifenilo o el grupo dihidroxifenilo esta unido covalentemente a traves de un enlazador a un material de soporte, eligiendose el enlazador del grupo consistente en: esteres C2 a C20, alquileno C2 a C20, fenilo, tiourea, aminas C2 a C20, melamina, maleimida, trihidroxifenilalcoxisilanos, en particular 1, 2, 3 ºtrihidroxifeniltrietoxisilano, 1, 2, 3ºtrihidroxifenildietoxisilano, 1, 2, 3ºtrihidroxifenietoxisilano, 1, 2, 3 ºtrihidroxifenilpropoxisilano, 1, 2, 3º

trihidroxifenilclorosilano, epiclorhidrina, isotiocianatos, tioles.

2.º Generador para 68Ga segun la reivindicacion 1, caracterizado por que el material de soporte se elige del grupo consistente en: materiales de oxido inertes inorganicos, en particular gel de silice, SI02, Ti02, Sn02, Al203, Zn0, Zr02, Hf02, polimeros y copolimeros inertes organicos, en particular estirenoºdivinilbenceno, poliestireno, estirenoº

acrilonitrilo, estirenoºacrilonitriloºmetacrilato de metilo, acrilonitriloºmetacrilato de metilo, poliacrilonitrilo, poliacrilatos, esteres acrilicos o metacrilicos, acido dicarboxilico insaturado con acrilonitriloº estireno, cloruro de vinilidenoº acrilonitrilo.

3.º Generador para 68Ga segun la reivindicacion 1 o 2, caracterizado por que el grupo trihidroxifenilo es 1, 2, 3º 20 trihidroxibenceno (pirogalol) .

4.º Generador para 68Ga segun una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que como material de soporte se emplea gel de silice y como enlazador, 1, 2, 3ºtrihidroxifeniltrietoxisilano.

5.º Generador para 68Ga segun la reivindicacion 4, caracterizado por que el gel de silice presenta un tamafo medio de grano de 10º150 !m, y un tamafo medio de poros de 6º50 nm.

6.º Generador para 68Ga segun la reivindicacion 4 o 5, caracterizado por que el grupo trihidroxifenilo cargado con 68Ge del material de soporte se trata, para la obtencion de los iones 68Ga formados mediante la descomposicion 30 radiactiva del nucleido madre, con HCl 0, 05 a 0, 5 M.

7.º Generador para 68Ga segun una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que el nucleido madre 68Ge se emplea en forma de un compuesto con el indice de oxidacion IV.

8.º Generador para 68Ga segun la reivindicacion 7, caracterizado por que se emplea una disolucion acuosa de una sal de 68Ge (IV) para la inmovilizacion de 68Ge al grupo trihidroxifenilo, en particular acuaiones de 68Ge.

º.º Generador para 68Ga segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que el 68Ga generado presenta una pureza que permite el uso radiofarmaceutico directo, encontrandose el contenido en impurezas, en 40 particular impurezas metalicas, en el intervalo de 10 a 100 ppb (referido a la masa) , preferiblemente entre 1 y 10 ppb

(referido a la masa) , y de manera particularmente preferida por debajo de 1 ppb (referido a la masa) .