Formulaciones farmacéuticas y utilizaciones de las mismas en el tratamiento de la disfunción sexual femenina.

Combinación de un inhibidor de PDE5 y testosterona o dihidrotestosterona,

para su utilización como medicamentopara el tratamiento de la disfunción sexual femenina, en la que la testosterona se utiliza 3,5-5,5 horas antes de laactividad sexual o la dihidrotestosterona se utiliza 3-5 horas antes de la actividad sexual, y dicho inhibidor de PDE5se usa 1-2 horas antes de la actividad sexual, de modo que los efectos de los compuestos se solapan, comomínimo, en parte.

Formulaciones farmacéuticas y utilizaciones de las mismas en el tratamiento de la disfunción sexual femenina La presente invención se refiere al sector de la disfunción sexual femenina. La presente invención se refiere específicamente a la influencia de la combinación de testosterona o un análogo de la misma y un inhibidor de PDE5 (tal como sildenafilo, vardenafilo o tadalafilo) sobre la salud sexual en sujetos femeninos con Disfunción Sexual Femenina (tal como Trastorno de Excitación Sexual Femenina (TESF) o Trastorno de Deseo Sexual Femenino (TDSF) ) .

La disfunción sexual femenina (DSF) se refiere a diversas alteraciones o disfunciones de la función sexual, incluyendo una falta de interés en la actividad sexual, fallo repetido para alcanzar o mantener excitación sexual, incapacidad de alcanzar un orgasmo después de una excitación suficiente. Un estudio reciente estimó que el 43% de las mujeres padecen disfunción sexual en los Estados Unidos1. El deseo sexual bajo (22% de prevalencia) y problemas de excitación sexual (14% de prevalencia) pertenecen a las categorías más habituales de disfunción sexual en las mujeres. Estas categorías son convenientes para dar a conocer definiciones de trabajo y un léxico aceptado para investigadores y terapeutas. Sin embargo, puede ser incorrecto suponer que estos trastornos son completamente independientes entre sí. Tanto estudios de casos como estudios epidemiológicos demuestran que estos trastornos pueden solaparse y pueden ser interdependientes. En algunos casos, puede ser posible identificar el trastorno primario que condujo a los otros, pero en muchos casos, esto puede ser imposible.

Para el tratamiento de trastornos sexuales femeninos se han sugerido y aplicado una serie de diferentes tratamientos, con mayores o menores grados de éxito. Estos tratamientos no han tenido un éxito completo o los efectos secundarios son difícilmente aceptables.

Berman y otros, (Journal of Urology 2003 170: 2333-2338) describe un estudio que evalúa la eficacia y la seguridad de sildenafilo en mujeres que padecen trastorno de excitación sexual femenina y sugiere que pueden ser necesarios niveles normales de testosterona para una mejora subjetiva de la función sexual.

Tuiten y otros (Archives of General Psychiatr y 2000 57: 149-153) describe los efectos de la testosterona en mujeres sexualmente funcionales.

El documento WO2004/037173 describe formulaciones de gel de testosterona hidroalcohólico transdérmico para su utilización en hombres.

La presente invención da a conocer una nueva combinación de sustancias terapéuticas, administradas en un esquema de dosificación particular, combinación que es eficaz y no presenta efectos secundarios graves.

Por lo tanto, la presente invención da a conocer la utilización de una combinación de un inhibidor de PDE5 y testosterona o dihidrotestosterona en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la disfunción sexual femenina, tal como se da a conocer en las reivindicaciones. Según la presente invención, aunque ésta no está considerada limitada por la teoría, se requieren un efecto sobre el sistema nervioso central y el sistema periférico, con lo cual la señal para el sistema central es administrada por testosterona o un análogo de la misma (que tiene el mismo tipo de actividad) y la señal periférica es administrada por un inhibidor de PDE5. Según la presente invención, el nivel de testosterona libre debe ser un nivel máximo en plasma de testosterona libre, como mínimo, de aproximadamente 0, 010 nmol/l, que se producirá de forma habitual aproximadamente 20 minutos después de la administración de la testosterona. Según la presente invención, el efecto del nivel máximo en plasma de, como mínimo, 0, 010 nmol/l de testosterona libre se alcanzará a aproximadamente el mismo tiempo que el efecto del inhibidor de PDE5. Para un efecto óptimo se desea que el efecto máximo de ambos compuestos coincida. Sin embargo, incluso aunque los efectos máximos solamente se solapen parcialmente, esto sigue dando como resultado el efecto deseado (tratamiento de la DSF) . Hay un desfase para el efecto de testosterona (o el análogo) de aproximadamente 3-6 (más específicamente aproximadamente 3-4, 5) horas, en particular aproximadamente 4 horas. Los inhibidores de PDE5 tales como vardenafilo y sildenafilo habitualmente alcanzan su concentración máxima en plasma (que debe ser, como mínimo, 35 ng/ml para sildenafilo, 2 μg/l para vardenafilo y 40 μg/l para tadalafilo) después de aproximadamente 1 hora después de la administración y, de este modo, los dos compuestos farmacéuticos se presentan preferentemente como un kit de partes con instrucciones sobre la administración, o están envasados en una cápsula o fórmula con propiedades de liberación diferenciales para los dos compuestos.

A la testosterona en la circulación se le une habitualmente la SHBG (globulina de unión a hormonas sexuales) y la albúmina. Es importante que el nivel máximo en plasma de testosterona tal como se define en la presente invención esté presente y se calcule como testosterona libre, por tanto una fracción a la que no se ha unido albúmina y SHBG. Por lo tanto, la dosis de testosterona administrada debe ser lo suficientemente alta para saturar la albúmina y la SHBG (es decir, la concentración de testosterona debe ser lo suficientemente alta para superar la unión completa de la testosterona por SHBG o albúmina) , o debe diseñarse otra manera de evitar la unión a albúmina o SHBG, tal como la utilización de un competidor para el sitio de unión a testosterona en SHBG.

La testosterona se administra preferentemente en una formulación en la que hay un corto máximo elevado en la circulación sanguínea del sujeto al que se le administra. La presente invención da a conocer, por lo tanto, una utilización, en la que la testosterona o dihidrotestosterona se administra en forma de una formulación sublingual, preferentemente una formulación sublingual que comprende ciclodextrinas como vehículo. Un ejemplo típico de dicha formulación se da en hidroxipropil-beta ciclodextrina, pero otras beta-ciclodextrinas y otros excipientes, diluyentes habituales están dentro del alcance de la técnica para preparar una formulación que comprende testosterona o dihidrotestosterona, que libera esencialmente toda la testosterona en un breve estallido. Dicho estallido estará habitualmente en un corto intervalo de tiempo (por ejemplo en un plazo de 60-120 segundos, más preferentemente en un plazo de 60 segundos) después de la administración, conduciendo a niveles máximos en sangre de testosterona aproximadamente 15-20 minutos después. En una realización preferente, el compuesto farmacéutico está diseñado para administración sublingual y, aún más preferente, dicha composición comprende ciclodextrina tal como hidroxipropil-beta ciclodextrina. Un ejemplo típico de una muestra de testosterona preparada (para 0, 5 mg de testosterona) comprende 0, 5 mg de testosterona, 5 mg de hidroxipropil-betaciclodextrinas (vehículo) , 5 mg de etanol y 5 ml de agua, pero cada una de las cantidades de estas sustancias podría ser superior

o inferior.

Por supuesto, la preparación farmacéutica que comprende un inhibidor de PDE5 también debe estar diseñada para dar un nivel máximo en plasma aproximadamente en el momento en el que el efecto de la testosterona es máximo. Dichas composiciones están dentro del alcance de la técnica, un ejemplo típico para administración oral se da en vardenafilo HCl que se denomina químicamente como piperazina, monoclorhidrato de 1-[[3- (1, 4-dihidro-5-metil-4ºxo-7-propilimidazo[5, 1-f][1, 2, 4]triazin-2-il) -4-etoxifenil]sulfonil]-4-etilo. Además del ingrediente activo, vardenafilo HCl, cada comprimido contiene celulosa microcristalina, crospovidona, dióxido de sílice coloidal, estearato de magnesio, hipromelosa, polietilenglicol, dióxido de titanio, óxido férrico amarillo y óxido férrico rojo. Otro ejemplo se da en citrato de sildenafilo que se denomina químicamente como citrato de 1-[[3- (6, 7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil1Hpirazol[4, 3-d]pirimidin-5-il) -4-etoxifenil]sulfonil]-4-metilpiperazina. Además del ingrediente activo, citrato de sildenafilo, cada comprimido contiene los siguientes ingredientes: celulosa microcristalina, fosfato de calcio dibásico anhidro, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, hidroxipropilmetilcelulosa, dióxido de titanio, lactosa, triacetina, y FD & C Blue #2 aluminio Lake. Otro ejemplo se da en tadalafilo que se denomina químicamente como pirazino[1', 2':1, 6]pirido[3, 4-b]indol-1, 4-diona, 6- (1, 3-benzodioxol-5-il) -2, 3, 6, 7, 12, 12a-hexahidro-2-metilo-, (6R, 12aR) -. Además del ingrediente activo, tadalafilo, cada comprimido contiene los siguientes... [Seguir leyendo]

1. Combinación de un inhibidor de PDE5 y testosterona o dihidrotestosterona, para su utilización como medicamento para el tratamiento de la disfunción sexual femenina, en la que la testosterona se utiliza 3, 5-5, 5 horas antes de la actividad sexual o la dihidrotestosterona se utiliza 3-5 horas antes de la actividad sexual, y dicho inhibidor de PDE5 se usa 1-2 horas antes de la actividad sexual, de modo que los efectos de los compuestos se solapan, como mínimo, en parte.

2. Combinación para su utilización, según la reivindicación 1, en la que la testosterona o dihidrotestosterona se formulan para administrar un nivel máximo en la circulación sanguínea de testosterona o dihidrotestosterona libre de, como mínimo, 0, 010 nmol/l en un paciente que padece disfunción sexual.

3. Combinación para su utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en la que la testosterona o dihidrotestosterona se administra en forma de una formulación sublingual. 15

4. Combinación para su utilización, según la reivindicación 3, en la que dicha formulación sublingual comprende ciclodextrina, por ejemplo hidroxipropil-beta ciclodextrina.

5. Combinación para su utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en la que la testosterona o

dihidrotestosterona, está diseñada para liberar esencialmente toda la testosterona o dihidrotestosterona dentro de un intervalo de tiempo de 60 segundos después de la administración.

6. Combinación para su utilización, según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 5, en la que dicho medicamento comprende una composición que comprende testosterona y una composición que comprende un 25 inhibidor de PDE5.

7. Combinación para su utilización, según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 5, en la que dicho medicamento comprende una cápsula o fórmula con diferentes propiedades de liberación para los dos compuestos.

8. Combinación para su utilización, según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 5-7, en la que dicho medicamento comprende, como mínimo, 0, 3 mg de testosterona y, como máximo, 2, 5 mg de testosterona.

9. Combinación para su utilización, según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 5-8, en la que dicho medicamento comprende, como mínimo, 5 mg de vardenafilo y, como máximo, 20 mg de vardenafilo. 35

10. Combinación para su utilización, según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 5-8, en la que dicho medicamento comprende, como mínimo, 25 mg de sildenafilo y, como máximo, 100 mg de sildenafilo.

11. Combinación para su utilización, según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 5-8, en la que dicho 40 medicamento comprende, como mínimo, 5 mg de tadalafilo y, como máximo, 20 mg de tadalafilo.

12. Combinación para su utilización, según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 5-11, en la que dicho medicamento comprende, además, un compuesto que compite con la testosterona o dihidrotestosterona por la unión a SHBG.

13. Combinación para su utilización, según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 5-12, que comprende, además, un agonista de la ruta de la dopamina.

14. Combinación para su utilización, según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 5-13, que comprende, 50 además, la inhibición del tono adrenérgico en el sistema nervioso central.

15. Kit de partes para su utilización en el tratamiento de la disfunción sexual femenina, en el que la testosterona se utiliza 3, 5-5, 5 horas antes de la actividad sexual o la dihidrotestosterona se utiliza 3-5 horas antes de la actividad sexual, y dicho inhibidor de PDE5 se utiliza 1-2 horas antes de la actividad sexual, de modo que los efectos de los 55 compuestos se solapan, como mínimo, en parte, en el que dicho kit de partes comprende, como mínimo, una composición farmacéutica que comprende testosterona o dihidrotestosterona y, como mínimo, una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de PDE5, con lo que dicha composición que comprende testosterona o dihidrotestosterona está diseñada para liberar toda la testosterona de forma esencialmente inmediata en el sitio diana.

16. Kit de partes para su utilización, según la reivindicación 15, en el que una composición farmacéutica que comprende testosterona comprende, como mínimo, 0, 3 mg de testosterona y, como máximo, 2, 5 mg de testosterona.

17. Kit de partes para su utilización, según la reivindicación 15 ó 16, en el que una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de PDE5 comprende, como mínimo, 5 mg de vardenafilo y, como máximo, 20 mg de vardenafilo.

18. Kit de partes para su utilización, según la reivindicación 15 ó 16, en el que una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de PDE5 comprende, como mínimo, 25 mg de sildenafilo y, como máximo, 100 mg de sildenafilo.

19. Kit de partes para su utilización, según la reivindicación 15 ó 16, en el que una composición farmacéutica que 10 comprende un inhibidor de PDE5 comprende, como mínimo, 5 mg de tadalafilo y, como máximo, 20 mg de tadalafilo.

20. Kit de partes para su utilización, según una cualquiera de las reivindicaciones 15-19, que comprende, además, un agonista de la ruta de la dopamina.

21. Kit de partes para su utilización, según una cualquiera de las reivindicaciones 15-19, que comprende, además, la inhibición del tono adrenérgico en el sistema nervioso central.

22. Composición farmacéutica para su utilización, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en la que dicha composición farmacéutica comprende un inhibidor de PDE5 y testosterona o dihidrotestosterona envasados en una cápsula o fórmula con diferentes propiedades de liberación para los dos compuestos, de modo que los efectos del inhibidor de PDE5 y la testosterona o dihidrotestosterona coincidan.