Estent que tiene un patrón programado de degradación (in vivo).

Un estent polimérico biodegradable que tiene un patrón programado de degradación en organismos vivos,

dichoestent que comprende:

un elemento sustancialmente cilíndrico (12, 112, 212, 312) que tiene dos extremos abiertos y que comprende

una pluralidad de regiones espaciadas circunferencialmente alrededor de dicho elemento cilíndrico, cada regiónde dicha pluralidad de regiones que se extiende desde un extremo abierto al otro extremo abierto de dichoelemento cilíndrico, cada región de dicha pluralidad de regiones que está configurada para tener un tiempo devida en organismos vivos predeterminado, en donde:

una primera región (42, 142, 242, 342) de dicha pluralidad de regiones tiene un primer tiempo de vida enorganismos vivos; y

una segunda región (44) de dicha pluralidad de regiones tiene un segundo tiempo de vida en organismos vivos;el primer tiempo de vida en organismos vivos de dicha primera región que es más corto que el segundo tiempo devida en organismos vivos de dicha segunda región de modo que se forma una fisura que se extiende desde unextremo abierto al otro extremo abierto de dicho elemento cilíndrico en dicha primera región durante el primer tiempode vida en organismos vivos siguiente al despliegue del estent en un vaso de un paciente.

Estent que tiene un patrón programado de degradación (in vivo) .

Antecedentes de la invención La presente invención se refiere a estents biodegradables, expandibles. Más concretamente, la presente invención se refiere a estents intravasculares que tienen un patrón programado de degradación en organismos vivos y, de esta manera, son útiles para inhibir la restenosis crónica que ocurre comúnmente después de una angioplastia coronaria transluminal percutánea de arterias ateroscleróticas.

La aterosclerosis es una enfermedad en la que las lesiones vasculares o placas que constan de cristales de colesterol, células necróticas, grupos de lípidos, elementos de exceso de fibra y depósitos de calcio se acumulan en las paredes interiores de las arterias de un individuo. La presencia de tales placas en la arteria conduce a engrosamiento de la pared arterial y estrechamiento del lumen. Eventualmente el agrandamiento de tales placas puede conducir a una oclusión del lumen de la arteria en el sitio de la lesión. Uno de los procedimientos más exitosos para tratar la aterosclerosis de las arterias coronarias es la angioplastia coronaria transluminal percutánea, en lo sucesivo conocida como “angioplastia PTC”. La angioplastia PTC consiste en introducir un balón desinflado en el lumen de la arteria aterosclerótica, colocar el balón adyacente al sitio de la placa o lesión aterosclerótica, inflar el balón a una presión de aproximadamente 0, 61 a 2, 03 MPa (6 a 20 atmósferas) “agrietar” por ello la placa y aumentar el área de sección transversal del lumen de la arteria.

Desafortunadamente, la presión que se ejerce sobre la placa durante la angioplastia PTC también traumatiza la arteria. Por consiguiente, en el 30-40% de los casos el vaso o bien se vuelve a estrechar o bien se vuelve a cerrar gradualmente en la posición de la lesión estenótica original. Este nuevo estrechamiento o nuevo cierre gradual, que en lo sucesivo se conoce como “restenosis crónica” es un fenómeno que ocurre casi exclusivamente durante los primeros tres a seis meses siguientes a una angioplastia. Estudios del mecanismo de la restenosis crónica han mostrado que es debida en gran parte a una constricción crónica de la arteria en el sitio de la barotraumatización, en lo sucesivo conocida como la “forma retráctil de la restenosis”, y en una menor medida a una proliferación de células de músculo liso, en lo sucesivo conocida como la “forma proliferativa de la restenosis”. Lafont et al. (1995) Restenosis After Experimental Angioplasty, Circulation Res. 76: 9961002.

Una serie de planteamientos para la prevención de la restenosis están siendo usados o probados actualmente. Un planteamiento implica el uso de agentes bioactivos para evitar la proliferación de células de músculo liso. Hasta la fecha, el uso de agentes bioactivos solo ha demostrado ser infructuoso. Otro planteamiento emplea un estent metálico que se despliega en el sitio de la lesión estenótica después de una angioplastia (US 5.383.926) .

Típicamente, los estents metálicos están hechos en forma de una red tipo malla de hilos enlazados y espacios abiertos. Aunque los estents metálicos tienen la resistencia mecánica necesaria para evitar la forma retráctil de la restenosis, su presencia en la arteria puede conducir a problemas biológicos incluyendo vaso espasmo, desajuste de cumplimiento, e incluso oclusión. Ocasionalmente, también se han observado dificultades técnicas, incluyendo migración distal y expansión incompleta, con estents metálicos. Por otra parte, hay riesgos inherentes, significativos de tener un estents de metal permanentemente implantado en la arteria, incluyendo la erosión de la pared del vaso. Además, la exposición constante del estent a la sangre puede conducir a formación de trombos dentro del vaso sanguíneo.

Los estents metálicos no inhiben la forma proliferativa de la restenosis. Verdaderamente, la implantación del estent metálico induce una proliferación neo íntima. Tal proliferación neo íntima conduce a la acumulación de nuevas células en los espacios abiertos de los estents metálicos tipo malla y en las superficies interiores de los mismos. Esta proliferación neo íntima es una de las causas primarias de la restenosis que ocurre en el 30% de los pacientes que sufren de restenosis mientras que el estent metálico está en su lugar.

Finalmente, los estents metálicos evitan la remodelación vascular. La remodelación vascular es un proceso fisiológico de la pared arterial que ocurre según la placa aterosclerótica comienza a estrechar el lumen del vaso.

Cuando esto ocurre la arteria detecta el aumento de la tensión de cizallamiento y la tensión de tracción de la pared. En respuesta a estas tensiones, la arteria intenta agrandar el lumen. Tal agrandamiento se piensa que es el resultado de la expansión de la pared arterial a través de un proceso de proliferación celular que provoca aumentar la longitud luminal (es decir la circunferencia parcial) de la pared arterial. Glagou et al (1987) Compensator y Enlargement of Human Atherosclerotic Coronar y Arteries, N. Eng. J. Med. 316: 1371-1375. Aunque este proceso no es sin límite, puede permitir la reformación relativa de un área de sección transversal de lumen normal incluso con una estenosis aterosclerótica del 40% de las paredes arteriales.

También se han sugerido estents hechos de polímeros biodegradables para la prevención de la restenosis. Aunque, generalmente una alternativa atractiva a los estents metálicos, las pruebas en animales han mostrado que los estents biodegradables aún sufren de múltiples complicaciones, incluyendo la migración distal del estent entero o partes del mismo y la formación de un trombo oclusivo dentro del lumen del estent. Frecuentemente, tales estents poliméricos están formados de un polímero de tipo malla que provoca un estent que tiene agujeros o espacios abiertos que permiten el crecimiento del tejido en y alrededor del estent. La WO97/11724 describe un implante que se degrada de una manera controlada desde uno de sus extremos hacia su segundo extremo. Como con los estents metálicos, la restenosis puede resultar de la acumulación de proliferación de células de músculo liso en la superficie interior de tales estents poliméricos.

Por consiguiente, es deseable tener un nuevo diseño de estent que supere las desventajas de los diseños de estent actuales. Es deseable un estent que evite la restenosis retráctil y que minimice la restenosis que resulta de la proliferación neo íntima dentro de un estent permanente. Es deseable un estent que sea completamente degradable en organismos vivos y que esté diseñado de manera que las partes del estent estén incorporadas en la pared del paso, particularmente una arteria, durante el tiempo que el estent está siendo degradado. Es especialmente deseable un estent biodegradable que esté diseñado para permitir el agrandamiento fisiológico del lumen del vaso sanguíneo a través de remodelación expansiva de la pared arterial durante los primeros tres a seis meses siguientes a la angioplastia PTC.

Compendio de la invención La presente invención proporciona un estent polimérico biodegradable diseñado para evitar la constricción crónica y permitir el agrandamiento fisiológico del lumen de un vaso sanguíneo en el sitio de la lesión estenótica original durante los tres a seis meses iniciales siguientes al despliegue del estent. El estent tiene un patrón programado de degradación en organismos vivos. Cuando se despliega, el estent comprende al menos un elemento sustancialmente cilíndrico que tiene dos extremos abiertos y una pluralidad de regiones espaciadas circunferencialmente alrededor del elemento cilíndrico y que se extienden desde un extremo abierto al otro extremo abierto del elemento cilíndrico. Cada una de las regiones está configurada o diseñada para tener un tiempo de vida deseado en organismos vivos. Al menos una de las regiones está diseñada para tener un tiempo de vida más corto en organismos vivos que la otra región o regiones. Esto significa que la región que tiene el tiempo de vida en organismos vivos más corto se degrada más pronto después del despliegue que las regiones que tienen un tiempo de vida en organismos vivos más largo. De esta manera, cuando los estents diseñados según la presente invención se despliegan dentro del lumen de un vaso de un paciente, el elemento cilíndrico consigue una o más fisuras que se extienden desde un extremo abierto del elemento cilíndrico al otro extremo abierto del elemento cilíndrico dentro de un periodo de tiempo deseado, predeterminado después de que el estent esté desplegado en el paciente. Se ha determinado que tal fragmentación... [Seguir leyendo]

1. Un estent polimérico biodegradable que tiene un patrón programado de degradación en organismos vivos, dicho estent que comprende:

un elemento sustancialmente cilíndrico (12, 112, 212, 312) que tiene dos extremos abiertos y que comprende una pluralidad de regiones espaciadas circunferencialmente alrededor de dicho elemento cilíndrico, cada región de dicha pluralidad de regiones que se extiende desde un extremo abierto al otro extremo abierto de dicho elemento cilíndrico, cada región de dicha pluralidad de regiones que está configurada para tener un tiempo de vida en organismos vivos predeterminado, en donde:

una primera región (42, 142, 242, 342) de dicha pluralidad de regiones tiene un primer tiempo de vida en organismos vivos; y

una segunda región (44) de dicha pluralidad de regiones tiene un segundo tiempo de vida en organismos vivos;

el primer tiempo de vida en organismos vivos de dicha primera región que es más corto que el segundo tiempo de vida en organismos vivos de dicha segunda región de modo que se forma una fisura que se extiende desde un extremo abierto al otro extremo abierto de dicho elemento cilíndrico en dicha primera región durante el primer tiempo de vida en organismos vivos siguiente al despliegue del estent en un vaso de un paciente.

2. Un estent según la reivindicación 1, en donde el estent comprende una pluralidad de primeras regiones separadas que tienen un primer tiempo de vida en organismos vivos y una pluralidad de segundas regiones separadas que tienen un segundo tiempo de vida en organismos vivos.

3. Un estent según la reivindicación 1 o 2, en donde el estent comprende una pluralidad de elementos sustancialmente cilíndricos, dicha pluralidad de elementos sustancialmente cilíndricos que están interconectados.

4. Un estent según la reivindicación 3, en donde dicha pluralidad de elementos cilíndricos están interconectados mediante un elemento de interconexión, y en donde dicho elemento de interconexión o región del mismo tiene un tiempo de vida en organismos vivos que es diferente del primer tiempo de vida en organismos vivos.

5. Un estent según la reivindicación 3, en donde dicha pluralidad de elementos cilíndricos están interconectados mediante un elemento de interconexión, y en donde dicho elemento de interconexión o una región del mismo tiene un tiempo de vida en organismos vivos sustancialmente el mismo que el segundo tiempo de vida en organismos vivos.

6. Un estent según la reivindicación 3, en donde dicha pluralidad de elementos cilíndricos están interconectados mediante un elemento de interconexión, y en donde dicho elemento de interconexión o región del mismo está configurado para tener un tiempo de vida en organismos vivos intermedio del primer tiempo de vida en organismos vivos de dicha primera región y el segundo tiempo de vida en organismos vivos de dicha segunda región.

7. Un estent según la reivindicación 1, en donde dicho estent además comprende:

una cabeza (16) ; y

una lengüeta (14) ;

dicha cabeza que tiene una ranura (20) para recibir una parte distal de dicha lengüeta cuando dicho estent se forma en un cilindro, dicho estent que tiene una superficie interior (38) y una superficie exterior (40) cuando dicho estent se forma en el cilindro;

dicha parte distal de dicha lengüeta que comprende un mecanismo de captura (50) para contactar la superficie interna de dicho estent y evitar el colapso radial de dicho estent siguiente al despliegue de dicho estent.

8. Un estent según la reivindicación 7, en donde dicho elemento cilíndrico se fragmenta por la formación de una fisura que se extiende desde un extremo abierto al otro extremo abierto de dicho elemento cilíndrico en dicha primera región.

9. Un estent según la reivindicación 7, en donde dicho mecanismo de captura comprende salientes opuestos de los bordes laterales de dicha lengüeta.

10. Un estent según la reivindicación 7, en donde dicho estent comprende una pluralidad de bandas poliméricas, dicha pluralidad de bandas poliméricas que está interconectada, cada una de dichas bandas que comprende una cabeza que tiene una ranura y una lengüeta que tiene un mecanismo de captura.

11. Un estent según la reivindicación 10, en donde dicho mecanismo de captura en cada lengüeta comprende salientes opuestos de los bordes laterales de la lengüeta.

12. Un estent según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el estent es un estent intravascular; en donde el primer tiempo de vida en organismos vivos de dicha primera región es de alrededor de 8 a alrededor de 12 semanas; en donde el segundo tiempo de vida en organismos vivos de dicha segunda región es de alrededor de 16 a alrededor de 52 semanas.

13. Un estent según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde la anchura de cada región que tiene un primer tiempo de vida en organismos vivos es menor que la anchura de las regiones que tienen un segundo tiempo de vida en organismos vivos.

14. Un estent según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el área de superficie total de las regiones que tienen un primer tiempo de vida en organismos vivos es menor que el área de superficie total de las regiones que tienen un segundo tiempo de vida en organismos vivos.

15. Un estent según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde dicho estent está formado de uno o más polímeros amorfos que están libres de residuos cristalinos tras la degradación en organismos vivos.

16. Un estent según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde dicho estent está formado de uno o más polímeros amorfos que no generan residuos cristalinos tras la degradación en organismos vivos.

17. Un estent según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde dicho estent está formado de un polímero de ácido poliláctico producido a partir de láctidos L y DL, y en donde el porcentaje de unidades de ácido láctico L en la mezcla de los monómeros usados para preparar dichos láctidos oscila desde alrededor del 10 a alrededor del 90%.

18. Un estent según la reivindicación 17, en donde el porcentaje de unidades de ácido láctico L en la mezcla de los monómeros usados para preparar dichos láctidos oscila desde alrededor del 25 a alrededor del 75%.

19. Un estent según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde dicho estent está formado de un copolímero de ácido poliláctico y ácido glicólico producido de láctidos L, láctidos DL, y glicólidos.

20. Un estent según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde las regiones que tienen un primer tiempo de vida en organismos vivos comprenden una capa polimérica que incorpora iones ácidos.

21. Un estent según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde las regiones que tienen un primer tiempo de vida en organismos vivos comprenden una capa polimérica que tiene cadenas poliméricas más cortas que en las regiones que tienen un segundo tiempo de vida en organismos vivos.

22. Un estent según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde las regiones que tienen un primer tiempo de vida en organismos vivos comprenden una capa polimérica que incorpora tiras o fibras de un polímero biorreabsorbible que se degrada más rápido que el polímero de las regiones que tienen un segundo tiempo de vida en organismos vivos.

23. Un estent según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en donde dicho estent se calienta a una temperatura por encima de la temperatura de transición del cristal del polímero anterior a la expansión de dicho estent para dotar dicho estent con una memoria de una configuración de diámetro expandido.

24. Un estent según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en donde dicho elemento sustancialmente cilíndrico se fragmenta selectivamente dentro de dicho primer tiempo de vida en organismos vivos para permitir la remodelación del vaso.

25. Un método para colocar el estent polimérico según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 24 en un balón que comprende los pasos de:

(a) insertar un extremo de dicha lengüeta en dicha ranura para formar un cilindro que tiene una superficie exterior;

(b) calentar dicho cilindro a una temperatura por encima de la temperatura de transición del cristal del polímero usado para formar dicho estent;

(c) colocar dicho cilindro en un balón desinflado montado en un catéter; y

(d) comprimir dicho estent a una primera configuración de diámetro para asegurar dicho estent a dicho balón.

26. Un sistema para inhibir la restenosis en un vaso en un ser vivo que comprende:

(a) un balón desinflado montado en un catéter; y

(b) el estent de la reivindicación 1 montado en el balón.

27. Un método para preparar el estent para entrega en una posición deseada dentro de un lumen del cuerpo que comprende los pasos de:

(a) proporcionar el sistema de la reivindicación 26 en donde dicho estent además comprende una membrana dispuesta en la superficie exterior de dicho elemento cilíndrico para asegurar dicho estent a dicho balón; y

(b) calentar dicho estent a una temperatura por encima de la temperatura de transición del cristal del polímero usado para formar dicho estent.