Espray para heridas.

Hemoglobina cargada en su sitio de unión de oxígeno con monóxido de carbono para su uso para el tratamientoexterno de heridas.

Espray para heridas Descripción

La presente invención se refiere a una composición, que comprende hemoglobina en la que, en al menos el 40 % de dicha hemoglobina, el sitio de unión de oxígeno está cargado con un ligando que no es O2, y al menos un ingrediente adicional, un método para la preparación de dicha composición y el uso de hemoglobina cargada con un ligando que no es oxígeno para el tratamiento externo de heridas.

Se utilizan diferentes métodos para el tratamiento de heridas, en función de su estado. En primer lugar, una herida que todavía está abierta preferiblemente debería ser desinfectada y de ese modo protegida frente a influencias externas negativas. Esto se puede hacer por medio de soluciones desinfectantes adecuadas o vendajes de aerosol

o también mediante la aplicación de una solución de yodo. La verdadera curación de las heridas debe entonces producirse desde el interior. Esto significa que los vasos sanguíneos que todavía están en el lugar deben suministrarle al tejido destruido suficientes cantidades de materiales, de manera que el mecanismo de reparación del tejido pueda empezar.

Las heridas pueden ser causadas por diversos factores, como por ejemplo, lesiones o también después de operaciones o traumatismos.

Por otra parte es conocido que la formación de heridas, particularmente también heridas crónicas, pueden ser provocadas asimismo por enfermedades, en las que se produce la degeneración y/o la constricción de los vasos sanguíneos grandes y/o pequeños. Esto puede ser el resultado, por ejemplo en el caso de pacientes de edad avanzada, de estancias prolongadas en cama (decúbito) o de la diabetes mellitus que pueden dar lugar a degeneración y arteriosclerosis (P. Carpenter, A. Franco, Atlas der Kapillaroskopie [Atlas de Capilaroscopia], 1983, Abbott, Max-Planck-Inst. 2, D-Wiesbaden) de los vasos sanguíneos grandes y pequeños (macroangiopatía y microangiopatía de las arterias) . También se demostró que una deficiencia de oxígeno (hipoxia) está presente en el área de la herida. Se considera que 40 mmHg es un valor crítico (C.D. Müller y colaboradores, Hartmann Wund [Wound] Forum 1 (1999) , 17-25) .

La sangre fluye a los tejidos, incluyendo la piel, a través de las arterias y suministra a las células materiales necesarios para la vida. Cualquier degeneración de los vasos sanguíneos resulta en un suministro deficiente de materiales a las células, que conduce a su muerte. Los materiales deben atravesar el último espacio, aparentemente insignificante de aproximadamente 20 μm, desde los vasos sanguíneos más pequeños (capilares) hasta las células por difusión; a este respecto, el oxígeno desempeña un papel especial, ya que es difícil para el organismo manejar este material.

Hay tres problemas principales implicados:

(1) Es cierto que el oxígeno es absolutamente esencial para la vida (un ser humano experimenta muerte cerebral después de sólo aproximadamente cinco minutos sin que su cerebro reciba oxígeno) , pero al mismo tiempo, el oxígeno es altamente tóxico (un recién nacido que recibe tratamiento de respiración con oxígeno puro morirá después de solo unos pocos días) .

(2) El oxígeno tiene muy poca solubilidad en un medio acuoso. Esto da como resultado, según la primera ley de FICK, una velocidad de difusión más baja de oxígeno. Además, hay una ley fundamental de la difusión, esto es, la ley de SMOLUCHOWSKI y la ley de EINSTEIN, que indica que la velocidad de difusión (de oxígeno) disminuye con un aumento de la distancia de difusión. Ahora, la constante de difusión de oxígeno es tan baja que la velocidad de difusión a una distancia de difusión tan pequeña como 20 μm, es sólo el 5 % del valor inicial. Una capa de agua de por ejemplo 50 μm, representa un aislamiento de las células casi total frente al oxígeno. El oxígeno es transportado a lo largo de largas trayectorias en el organismo, desde los pulmones a las puntas de los dedos de los pies con el torrente sanguíneo, unido a la hemoglobina, y sólo de esta manera es capaz de superar las largas distancias de un modo que resulta adecuado para el organismo.

(3) Para el oxígeno, al contrario que con la glucosa, por ejemplo, no hay un área de almacenamiento en el cuerpo, por lo tanto, este material debe de estar a disposición de las células en todo momento y de forma rápida, en una cantidad suficiente; el oxígeno es un denominado material de uso inmediato necesario para la vida.

Un organismo intacto ha resuelto estos problemas mediante el uso de varios mecanismos. Los efectos tóxicos del oxígeno se evitan de tal manera que, este último se une a la hemoglobina durante el transporte y de este modo permanece inofensivo. Al mismo tiempo, el oxígeno libre se diluye y de este modo pierde además su potencial oxidativo perjudicial. Sin embargo, puesto que la unión a la hemoglobina es reversible, está disponible instantáneamente en una cantidad suficiente. El problema del rango de difusión bajo se soluciona de tal manera que el organismo ha desarrollado una red de vasos sanguíneos muy finamente ramificada (red capilar) , que asegura que como media, cada célula está a una distancia de como máximo 25 μm de un capilar; de esta manera, la trayectoria de difusión de oxígeno en el organismo se mantiene por debajo de la longitud crítica de 50 μm. Además, a una

célula se le puede suministrar oxígeno mediante difusión desde varios lados; esto representa un mecanismo de seguridad. La disponibilidad inmediata, de conformidad con la demanda (al oxígeno no se le permite estar disponible en exceso, de lo contrario tendría un efecto perjudicial) se logra en el organismo por medio de la regulación vascular del flujo de los vasos sanguíneos, que controla la perfusión y con ello optimiza el suministro de oxígeno.

Si hay una superficie de herida abierta, el suministro de oxígeno a las células se interrumpe. El suministro de oxígeno desde el aire exterior es pobre porque sobre la superficie celular (de tejido) se encuentra una película de líquido acuoso, el cual, como se explica, forma una barrera para la difusión del oxígeno. Heridas frescas en tejido normal se curan en pocos días si el suministro de oxígeno desde abajo, es decir, desde el interior, es suficiente. Sin embargo, se ha demostrado en experimentos con animales que incluso heridas frescas curan mejor si la concentración de oxígeno del aire circundante se incrementa (M.P. Pai y colaboradores, Sug. Gyn. Obstet. 135 (1972) , 756-758) . Heridas más viejas, en particular heridas crónicas, se conoce que curan de una forma muy lenta, si acaso lo hacen, debido a su deficiencia en oxígeno.

Para curar mejor heridas crónicas, se ha utilizado también la denominada terapia de oxígeno hiperbárico (HBO) . En este tratamiento, los pacientes se colocan en cámaras presurizadas, donde son sometidos a un exceso de presión de oxígeno puro de aproximadamente 3 bar durante un cierto período de tiempo (C.D. Müller y colaboradores, Hartmann Wund Forum 1 (1999) , 17-25) . De hecho, la curación de heridas puede mejorarse por este método. Sin embargo, el efecto disminuye con el número de tratamientos.

La patente de EE.UU. No. 2, 527, 210 describe una solución de hemoglobina que supuestamente se puede utilizar para el tratamiento de heridas, tanto por vía intravenosa y por vía tópica, por ejemplo mediante pulverización. En esta descripción, la hemoglobina se obtiene de los eritrocitos frescos que son sometidos a congelación de choque después de una centrifugación y de extraer la fracción de plasma de la sangre. Esto da como resultado la lisis celular, y la hemoglobina se libera. Las paredes celulares lisadas también están presentes en el producto. Esta formulación es un detrito celular concentrado (fragmentos de células) . De esta manera, se supone un efecto antiséptico de recubrimiento, tal como se consigue con solución de yodo, después de haber añadido 5 % de sulfuro de sodio. En otras palabras, la herida se cierra simplemente. El transporte de oxígeno no se menciona allí.

El documento WO 97/15313 describe el uso terapéutico de la hemoglobina para la mejora de la curación de heridas. Para este propósito, la hemoglobina libre de estroma y pirógenos se administra por vía intravenosa a los pacientes, en particular después de las operaciones y sucesos traumáticos para aumentar la presión de la sangre. En particular, para este propósito se utiliza una hemoglobina reticulada con diaspirina.

El documento WO 2003/077941 enseña el tratamiento de heridas abiertas con una solución de hemoglobina que comprende hemoglobina aislada y, opcionalmente, reticulada. Las soluciones se preparan frescas con hemoglobina de sangre de... [Seguir leyendo]

1. Hemoglobina cargada en su sitio de unión de oxígeno con monóxido de carbono para su uso para el tratamiento externo de heridas.

2. Una composición que comprende

(a) hemoglobina, en la que en al menos el 40 % de las hemoglobinas el sitio de unión de oxígeno está cargado con monóxido de carbono, y

(b) al menos un ingrediente adicional, seleccionado de electrolito (s) , conservante (s) , estabilizante (s) , antifloculante (s) , anticoagulante (s) , agente (s) tamponadores del pH, disolvente (s) , antioxidante (s) , agente (s) formador (es) de película o agente (s) de reticulación

para su uso para el tratamiento externo de heridas.

3. Hemoglobina o una composición para su uso según la reivindicación 1 o 2, caracterizada por que las heridas que han de ser tratadas son heridas crónicas, heridas quirúrgicas, heridas de lesiones, heridas después de un traumatismo, heridas abiertas, heridas crónicas, heridas con mala curación o heridas hipóxicas, heridas que surgen de la degeneración o estenosis de los vasos sanguíneos arteriales, heridas que surgen por la enfermedad diabética, heridas que surgen de la insuficiencia venosa crónica o heridas por úlcera de decúbito o heridas de quemaduras por calor, quemadura química o quemadura por congelación o heridas de escaldado.

4. Hemoglobina para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3, en la que en al menos el 40 % de la hemoglobina el sitio de unión de oxígeno está cargado con monóxido de carbono.

5. Hemoglobina o una composición para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la hemoglobina se caracteriza por que al menos el 50 %, preferiblemente al menos el 60 %, más preferido al menos el 70 %, incluso más preferido al menos el 80 %, particularmente preferido al menos el 90 % de la hemoglobina se proporciona en forma cargada con monóxido de carbono.

6. Hemoglobina o una composición para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por que la hemoglobina es una hemoglobina de origen natural de origen humano o animal, o es una hemoglobina tratada artificialmente, reticulada o modificada de origen humano o animal.

7. Composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, caracterizada por que la composición es una solución acuosa u orgánica.

8. Composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, caracterizada por que la composición se proporciona en forma esterilizada.

9. Composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, caracterizada por que la composición se proporciona en un contenedor de aerosol, preferiblemente en un contenedor de aerosol de paquete a presión.

10. Un contenedor de aerosol que comprende una hemoglobina o una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.