Efectos contra la pérdida de dientes y contra la pérdida de soporte de una composición oral.

Un método de identificación de un compuesto útil para tratar gingivitis o periodontitis,

comprendiendo elmétodo:

poner en contacto una primera muestra gingival, obtenida de un mamífero que padece gingivitis operiodontitis, con un compuesto de ensayo;

poner en contacto una segunda muestra gingival, obtenida de la cavidad oral de dicho mamífero, con uncontrol positivo, en el que dicho control positivo es un compuesto conocido por regular negativamente laexpresión de una o más metaloproteinasas de matriz;

medir la extensión en que la expresión de una o más de dichas metaloproteinasas de matriz se regulanegativamente por dicho compuesto de ensayo;

medir la extensión en que la expresión de una o más de dichas metaloproteinasas de matriz se regulanegativamente por dicho control positivo y

comparar la extensión en que la expresión de una o más de dichas metaloproteinasas de matriz se regulanegativamente por dicho compuesto de ensayo con la extensión en que la expresión de una o más dedichas metaloproteinasas de matriz se regula negativamente por dicho control positivo;

en el que un compuesto de ensayo que regula negativamente la expresión de una o más de dichasmetaloproteinasas de matriz en una extensión mayor o igual que dicho control positivo es un compuesto útil en eltratamiento de gingivitis o periodontitis.

Efectos contra la pérdida de dientes y contra la pérdida de soporte de una composición oral

Antecedentes La periodontitis se caracteriza en parte por una degradación anormal y excesiva de la matriz orgánica periodontal.

Esta matriz incluye encías, ligamento periodontal, cemento y hueso alveolar. Al menos una parte de la destrucción de la matriz está mediada por la sobreproducción de metaloproteinasas de matriz (MMP) , una familia de endopeptidasas dependientes de cinc. Las MMP facilitan también la resorción ósea al degradar el osteoide (concretamente, la matriz ósea no mineralizada y recién sintetizada) y degradar después la matriz. Estos eventos dan como resultado la manifestación clínica de periodontitis, incluyendo retracción gingival, formación de bolsas,

pérdida de soporte y eventual pérdida de dientes.

El documento WO-A-2005/103071 da a conocer inhibidores peptídicos de la actividad metaloproteinasa. Yoshioka Masami et al. dan a conocer en el Journal of Periodontology, vol. 74, nº 8, páginas 1219-1224 el efecto de inhibidores de metaloproteinasa de matriz basados en ácido hidroxámico sobre células gingivales humanas y Porphyromonas gingivalis, "Effect of hydroxamic acid-based matrix metalloproteinase inhibitors on human gingival

cells and Porphyromonas gingivalis". Ruwanpura SM P M et al. dan a conocer en el Journal of Dental Research, vol. 83, nº 3, páginas 260-265 que la prostaglandina E2 regula la producción de metaloproteinasa de matriz 3 inducida por interleucina-1β en fibroblastos gingivales humanos, "Prostaglandin E2 regulates interleukin-1β-induced matrix metalloproteinase-3 production in human gingival fibroblasts".

Sumario La presente invención proporciona un método según la reivindicación 1 de identificación de un compuesto útil para tratar gingivitis o periodontitis. Los rasgos preferidos se definen en las reivindicaciones dependientes.

Se da a conocer también en la presente memoria un método para el tratamiento de periodontitis en un mamífero necesitado de ello, que comprende poner en contacto una célula de la boca del mamífero con un agente que regula negativamente al menos una metaloproteinasa de matriz seleccionada del grupo consistente en MMP-9 y MMP-13,

en el que la regulación negativa de la metaloproteinasa se correlaciona con una reducción de al menos un síntoma asociado a periodontitis.

Se da a conocer también en la presente memoria un método de identificación de un compuesto útil en el tratamiento de periodontitis en un mamífero, comprendiendo el método poner en contacto una célula con un compuesto de ensayo y determinar si el compuesto de ensayo regula negativamente al menos una metaloproteinasa de matriz

seleccionada del grupo consistente en MMP-9 y MMP-13, en el que la regulación negativa de al menos una de las metaloproteinasas de matriz es indicativa de que el compuesto de ensayo es útil para tratar periodontitis.

Se da a conocer también en la presente memoria un método de tratamiento de periodontitis en un mamífero necesitado de ello que, comprende administrar a la cavidad oral del mamífero una composición oral que comprende 2, 4, 4'-tricloro-2'-hidroxidifeniléter en una cantidad que sea eficaz para regular negativamente al menos una metaloproteinasa de matriz de la cavidad oral del mamífero, estando seleccionada la metaloproteinasa de matriz del grupo consistente en MMP-9 y MMP-13, en el que la regulación negativa de la metaloproteinasa de matriz da como resultado el tratamiento de periodontitis en el mamífero.

Se da a conocer también en la presente memoria un método de reducción de un exceso patológico de actividad metaloproteinasa de matriz en la cavidad oral de un mamífero necesitado de ello, que comprende administrar a la cavidad oral del mamífero una composición oral que comprende 2, 4, 4'-tricloro-2'-hidroxidifeniléter en una cantidad que sea eficaz para reducir la actividad metaloproteinasa de matriz en al cavidad oral del mamífero, estando seleccionada la metaloproteinasa de matriz del grupo consistente en MMP-9 y MMP-13, en el que la inhibición de la actividad metaloproteinasa de matriz da como resultado la inhibición de una degradación excesiva de los componentes proteicos de la matriz de tejido conectivo.

Se da a conocer también en la presente memoria un método de reducción de un exceso patológico de metaloproteinasa de matriz en la cavidad oral de un mamífero necesitado de ello, que comprende administrar a la cavidad oral del mamífero una composición oral que comprende 2, 4, 4'-tricloro-2'-hidroxidifeniléter en una cantidad que sea eficaz para reducir el nivel de metaloproteinasa de matriz en la cavidad oral del mamífero, en el que la inhibición del nivel de metaloproteinasa de matriz da como resultado la inhibición de una degradación excesiva de 50 los componentes proteicos de la matriz de tejido conectivo, y en el que la metaloproteinasa de matriz se selecciona del grupo consistente en MMP-9 y MMP-13.

Se da a conocer también en la presente memoria una composición oral que comprende 0-36% en peso de un agente de pulido silíceo, 0, 25-0, 35% en peso de un agente antibacteriano no catiónico sustancialmente no hidrosoluble seleccionado del grupo consistente en difeniléteres halogenados, salicilanilidas halogenadas, ésteres 55 benzoicos, carbanilidas y compuestos fenólicos halogenados, y una cantidad eficaz de 0, 01-4, 0% en peso de un agente potenciador antibacteriano que potencia el suministro y adherencia de dicho agente antibacteriano a, y la retención del mismo sobre, las superficies orales de dientes y encías, en la que dicho agente potenciador antibacteriano es (i) un copolímero de ácido o anhídrido maleico con otro monómero polimerizable etilénicamente insaturado inerte o (ii) un polímero de poli (ácido β-estirenofosfónico) o poli (ácido α-estirenofosfónico) o un copolímero de cualquier ácido estirenofosfónico con otro monómero etilénicamente insaturado, y adicionalmente la composición comprende opcionalmente una cantidad de una fuente que proporciona ión de flúor suficiente para suministrar de 25 ppm a 5.000 ppm de iones de flúor. La composición oral puede comprender 0, 01-36% en peso de un agente de pulido silíceo. Como alternativa, la composición oral no comprende un agente de pulido silíceo.

Se da a conocer también en la presente memoria un método que incluye una composición oral que comprende una cantidad antisarro eficaz de al menos una sal polifosfato deshidratada molecularmente lineal hidrosoluble como agente antisarro esencial, una cantidad antiplaca eficaz de un compuesto antibacteriano no catiónico sustancialmente no hidrosoluble como agente antiplaca esencial y, opcionalmente, una cantidad de una fuente que proporciona ión fluoruro suficiente para suministrar de 25 ppm a 5.000 ppm de iones fluoruro. En un aspecto, está presente 2, 4, 4’-tricloro-2’-hidroxidifeniléter en la composición a una concentración de 1 ppm a 100 ppm.

La composición oral puede ser un colutorio o enjuague. Preferiblemente, el colutorio o enjuague no comprende un agente de pulido silíceo.

Breve descripción de los dibujos La Figura 1 ilustra el efecto del 2, 4, 4'-tricloro-2'-hidroxidifeniléter sobre la producción de MMP-9 inducida por TNF-α en monocitos.

La Figura 2 ilustra el efecto del 2, 4, 4'-tricloro-2'-hidroxidifeniléter sobre la producción de MMP-13 inducida por PTH en osteoblastos.

La Figura 3 ilustra el efecto de un dentífrico de la presente invención sobre la producción de MMP-13 inducida por PTH en osteoblastos.

Descripción detallada Las tres MMP destructivas principales en periodontitis son MMP-8, MMP-9 y MMP-13. MMP-8 y MMP-13 son colagenasas, y MMP-9 es una gelatinasa. Las tres enzimas pueden encontrarse en tejido periodontal enfermo y fluido crevicular gingival. Los niveles de estas enzimas se correlacionan positivamente con los indicadores clínicos de periodontitis. Es decir, niveles elevados o “por encima de lo normal” de al menos una de MMP-8, MMP-9 y MMP13 son indicativos de periodontitis. Pueden realizarse medidas de las enzimas MMP-8, MMP-9 y MMP-13, del ARN o de la actividad biológica.

Como se expone en la presente memoria, se muestra ahora que puede usarse una composición oral que comprende 2, 4, 4’-tricloro-2’-hidroxidifeniléter (triclosán) para reducir los niveles de al menos una de MMP-8, MMP-9 y MMP-13 en la cavidad oral de un mamífero. La composición oral puede ser un dentífrico o puede comprender un colutorio, un parche o un gel, entre otros. Puede usarse un compuesto antibacteriano para reducir los niveles de al menos una de MMP-8, MMP-9 y MMP-13 en la cavidad oral... [Seguir leyendo]

1. Un método de identificación de un compuesto útil para tratar gingivitis o periodontitis, comprendiendo el método:

poner en contacto una primera muestra gingival, obtenida de un mamífero que padece gingivitis o 5 periodontitis, con un compuesto de ensayo;

poner en contacto una segunda muestra gingival, obtenida de la cavidad oral de dicho mamífero, con un control positivo, en el que dicho control positivo es un compuesto conocido por regular negativamente la expresión de una o más metaloproteinasas de matriz;

medir la extensión en que la expresión de una o más de dichas metaloproteinasas de matriz se regula 10 negativamente por dicho compuesto de ensayo;

medir la extensión en que la expresión de una o más de dichas metaloproteinasas de matriz se regula negativamente por dicho control positivo y

comparar la extensión en que la expresión de una o más de dichas metaloproteinasas de matriz se regula negativamente por dicho compuesto de ensayo con la extensión en que la expresión de una o más de 15 dichas metaloproteinasas de matriz se regula negativamente por dicho control positivo;

en el que un compuesto de ensayo que regula negativamente la expresión de una o más de dichas metaloproteinasas de matriz en una extensión mayor o igual que dicho control positivo es un compuesto útil en el tratamiento de gingivitis o periodontitis.

2. El método de la reivindicación 1, en el que dicha una o más metaloproteinasas de matriz se seleccionan del 20 grupo consistente en: MMP-8, MMP-9 y MMP-13.

3. El método de las reivindicaciones 1 o 2, en el que dicho control positivo regula negativamente la expresión de MMP-8, MMP-9 y MMP-13.

4. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho control positivo es un difeniléter halogenado.

5. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el control positivo es triclosán.

6. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho compuesto de ensayo regula negativamente la expresión de una o más de dichas metaloproteinasas de matriz en mayor extensión que dicho control positivo.

7. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho compuesto de ensayo regula 30 negativamente la expresión de MMP-9 y MMP-13 en mayor extensión que dicho control positivo.

8. El método de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho compuesto de ensayo regula negativamente la expresión de MMP-8, MMP-9 y MMP-13 en mayor extensión que dicho control positivo.

9. El método de la reivindicación 2, en el que dicho control positivo regula negativamente la expresión de MMP-8.

10. El método de la reivindicación 2, en el que dicho control positivo regula negativamente la expresión de MMP-9.

11. El método de la reivindicación 2, en el que dicho control positivo regula negativamente la expresión de MMP-13.

Figura 1: Figura 2 Figura 3