Derivados de rosuvastatina y de atorvastatina.

Un compuesto de Fórmula I, y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo:

**Fórmula**

donde:

A es:

donde R1a es i-propilo, R2a es -S(O)2Me, R3a es metilo y R4a es 4-fluorofenilo;

R5 es seleccionado del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6,cicloalquilo C3-6, arilo, alquil C1-6-arilo, alcanoil C1-6-arilo, heteroarilo, alcanoil C1-6-heteroarilo y alquil C1-6-heteroarilo; siempre con la condición de que tanto R5 como R6 sean distintos de hidrógeno; y con la condiciónde que R5 no sea bencilo ni H cuando R6 sea metilo;

R6 es seleccionado del grupo que consiste en: alquilo C2-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo, heteroarilo yalquil C1-6-heteroarilo;

R7 y R8 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo C1-4 y halo;

X es -(CRaRb)m(CRa≥CRb)nCRaRb)o-, donde Ra y Rb son seleccionados independientemente del grupo queconsiste en: H, metilo, etilo y halo, y m, n, y o son, independientemente, 0, 1, 2 o 3 con la condición de que m+ n + o no sea superior a 3; y donde

cada uno de los grupos R anteriores pueden estar, cuando sea químicamente posible, opcionalmentesustituidos, de manera independiente, con de 1 a 5 grupos seleccionados independientemente en cadaaparición de los grupos que consisten en: halo, alquilo C1-3, haloalquilo d1-3, alcoxi d1-3, haloalcoxi d1-3, hidroxiy ciano.

Derivados de rosuvastatina y de atorvastatina La presente invención se refiere a nuevos derivados de lactol de rosuvastatina y de atorvastatina.

La rosuvastatina, ácido 7-[4- (4-fluorofenil) -6- (1-metiletil) -2- (metil-metilsulfonil-amino) -pirimidin-5-il]-3, 5-dihidroxi-hept6-enoico, y su uso en la inhibición de la biosíntesis del colesterol se divulgaron por primera vez en el documento EP 0521471. La rosuvastatina es un potente inhibidor de la enzima HMG-CoA.

Los compuestos de trans-6-[2- (pirrol-1-il (sustituido en 3 o 4 con carboxamido) ) alquil]-4-hidroxipiran-2-ona son lactonas que se divulgaron por primera vez en el documento US 4.681.893. Este documento también divulgó sus correspondientes equivalentes de ácido de anillo abierto, es decir, la atorvastatina y sus análogos, que tienen actividad como inhibidores de la HMG-CoA. Sin embargo, los compuestos de lactona, aparentemente, no tienen actividad intrínseca por sí mismos. Los correspondientes equivalentes de ácido de anillo abierto son útiles como inhibidores de la biosíntesis del colesterol debido a su actividad HMG-CoA. También se divulgaron en el documento 4.681.893 diversos métodos de fabricación para dichos compuestos.

La atorvastatina, que es la forma R del ácido de anillo abierto de trans-5- (4-fluorofenil) -2- (1-metiletil) -N, 4-difenil-1-[2

tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il) etil]-1H-pirrol-3-carboxamida, y su uso en la inhibición de la biosíntesis del colesterol se divulgaron por primera vez en el documento EP 0409281. La atorvastatina, tanto en forma racémica como en forma de su isómero [R- (R*, R*) ] es un potente inhibidor de la enzima HMG-CoA.

Clin Invest Med, volumen 24, Nº 5, p. 258-72, 2001 (Baker y Tamopolsky) , divulga que aunque las estatinas que tienen una configuración abierta de hidroxiácido son activas, la lactona, el análogo de anillo cerrado, es inactiva. La hidrólisis hepática a pH alcalino descicla y, por consiguiente, activa los profármacos de lactona lovastatina y simvastatina in vivo mediante la formación de la especie activa de anillo abierto. Sin embargo, un problema con dichos compuestos es que el extenso metabolismo de primer paso conduce a una rápida eliminación de la estatina de anillo abierto resultante.

Del mismo modo, Trends in Pharmacological Sciences, Volumen 19, Número 1, 1 de enero de 1998, páginas 26-37 divulga que las lactonas inactivas se deben metabolizar en sus correspondientes formas abiertas de hidroxiácido con el fin de inhibir la HMG-CoA reductasa.

La forma de lactona, y también la forma activa de anillo abierto, también pueden tener problemas en términos de estabilidad durante un período prolongado de tiempo. Esto representa un problema significativo durante la fabricación de un principio activo o durante el almacenamiento prolongado del mismo en una farmacia. Por ejemplo, se puede producir la pérdida del grupo hidroxi en una reacción de deshidratación. El producto de descomposición resultante puede tener un doble enlace que esté conjugado con el grupo carbonilo de la lactona, y esto tenderá a favorecer el posible producto de descomposición. Igualmente, en la forma de anillo abierto, uno de los posibles productos de descomposición también podría tener un doble enlace conjugado con el grupo carbonilo del ácido.

Por lo tanto, es un objetivo de la presente invención proporcionar nuevos derivados de lactol de rosuvastatina y atorvastatina farmacéuticamente activos. También es un objetivo proporcionar compuestos que tengan una mejor

estabilidad. Lo ideal es que los compuestos tengan una vida útil prolongada. Es un objetivo de la invención proporcionar compuestos que se puedan preparar mediante métodos sintéticos llevados a cabo a escala industrial. También es un objetivo de la invención proporcionar compuestos que se puedan preparar económicamente y de forma fiable. También es un objetivo proporcionar compuestos que tengan una buena solubilidad y/o biodisponibilidad. La presente invención proporciona compuestos que logran uno o más de los objetivos anteriores.

De acuerdo con un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I, y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo:

donde: A se selecciona del grupo que comprende:

R1a

es i-propilo, R2a es -S (O) 2Me, R3a es metilo, R4a es 4-fluorofenilo;

R5 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo, alquil C1-6-arilo, alcanoil C1-6-arilo, heteroarilo, alcanoil C1-6-heteroarilo y alquil C1-6-heteroarilo; siempre con la condición de que tanto R5 como R6 sean distintos de hidrógeno; y con la condición de que R5 no sea bencilo ni H cuando R6 sea metilo;

R6 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C2-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo, heteroarilo y alquil C1-6-heteroarilo;

R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo C1-4 y halo;

X es - (CRaRb) m (CRa=CRb) nCRaRb) o-, donde Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, metilo, etilo y halo, y m, n, y o son, independientemente, 0, 1, 2 o 3 con la condición de que m

+ n + o no sea superior a 3; y donde cada uno de los grupos R anteriores puede estar, cuando sea químicamente posible, opcionalmente sustituido, de manera independiente, con de 1 a 5 grupos seleccionados, independientemente en cada aparición, de los grupos que consisten en: halo, alquilo C1-3, haloalquilo d1-3, alcoxi d1-3, haloalcoxi d1-3, hidroxi y ciano.

Los compuestos de la invención pueden tener actividad por sí mismos o pueden, en ciertos casos, abrir el anillo en condiciones fisiológicas en los correspondientes compuestos que tienen actividad inhibidora.

Se hace referencia a la figura adjunta (Figura 1) , que ilustra el efecto sobre el nivel de triglicéridos en plasma en ratas tras la administración de rosuvastatina (25 mg/kg p.o.) y cuatro análogos de rosuvastatina (25 mg/kg) .

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (1) incluyen las sales de adición de ácido y sales de base de los mismos.

Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 1, 5-naftalendisulfonato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrógenofosfato/dihidrógenofosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.

Las sales de bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc. También se pueden formar hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio. Para una revisión de las sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002) .

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (1) se pueden preparar mediante uno o más de tres métodos:

(i) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (1) con la base o el ácido deseado;

(ii) eliminando un grupo protector lábil en medio ácido o básico de un precursor adecuado del compuesto de fórmula (1) o abriendo el anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando la base o el ácido deseado; o

(iii) convirtiendo una sal del compuesto de fórmula (1) en otra mediante reacción con una base o un ácido apropiado o por medio de una columna de intercambio iónico adecuada.

Por lo general, las tres reacciones se llevan a cabo en solución. La sal resultante puede precipitar y recogerse por filtración o se puede recuperar por evaporación del disolvente. El grado de ionización de la sal resultante puede variar de completamente ionizada a casi no ionizada.

Los compuestos de la invención pueden existir en formas tanto no solvatadas como solvatadas. El término "solvato" se usa en la presente memoria para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, etanol. El... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula I, y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo:

donde: A es:

donde R1a es i-propilo, R2a es -S (O) 2Me, R3a es metilo y R4a es 4-fluorofenilo; R5 es seleccionado del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo, alquil C1-6-arilo, alcanoil C1-6-arilo, heteroarilo, alcanoil C1-6-heteroarilo y alquil C1-6heteroarilo; siempre con la condición de que tanto R5 como R6 sean distintos de hidrógeno; y con la condición de que R5 no sea bencilo ni H cuando R6 sea metilo;

R6 es seleccionado del grupo que consiste en: alquilo C2-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo, heteroarilo y alquil C1-6-heteroarilo; R7 y R8 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo C1-4 y halo; X es - (CRaRb) m (CRa=CRb) nCRaRb) o-, donde Ra y Rb son seleccionados independientemente del grupo que consiste en: H, metilo, etilo y halo, y m, n, y o son, independientemente, 0, 1, 2 o 3 con la condición de que m

+ n + o no sea superior a 3; ydonde cada uno de los grupos R anteriores pueden estar, cuando sea químicamente posible, opcionalmente sustituidos, de manera independiente, con de 1 a 5 grupos seleccionados independientemente en cada aparición de los grupos que consisten en: halo, alquilo C1-3, haloalquilo d1-3, alcoxi d1-3, haloalcoxi d1-3, hidroxi y ciano.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R5 es seleccionado del grupo que consiste en:

hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, alquil C1-6-arilo, alcanoil C1-6-arilo, heteroarilo, alcanoil C1-6-heteroarilo y alquil C1-6-heteroarilo. 30

3. Un compuesto de la reivindicación 2, donde R5 es hidrógeno.

4. Un compuesto de la reivindicación 2, donde R5 es seleccionado del grupo que consiste en: -alquil C1-Ph, -alquil

C2-Ph, -alquil C3-Ph y -alquil C4-Ph; opcionalmente donde R5 es bencilo. 35

5. Un compuesto de la reivindicación 2, donde R5 es alcanoil C1-6-piridina; opcionalmente donde R5 es 3-metanoilpiridina.

6. Un compuesto de cualquier reivindicación anterior, donde R6 es seleccionado del grupo que consiste en: alquilo 40 C2-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, arilo, heteroarilo y alquil C1-6–heteroarilo.

7. Un compuesto de la reivindicación 6, donde R6 es seleccionado del grupo que consiste en: alquilo C2-6, haloalquilo C1-6 y alquenilo C2-6; opcionalmente donde R6 es seleccionado del grupo que consiste en: etilo, propilo, butilo, clorometilo, cloroetilo, cloropropilo, clorobutilo y propileno.

8. Un compuesto de la reivindicación 6, donde R6 es arilo opcionalmente sustituido; opcionalmente donde R6 es seleccionado del grupo que consiste en: fenilo sustituido con alcoxi C1-6 y fenilo sustituido con halo; opcionalmente donde R6 es seleccionado del grupo que consiste en:

2, 4, 6-trifluorofenilo y 2, 4-dimetoxifenilo.

9. Un compuesto de la reivindicación 6, donde R6 es seleccionado del grupo que consiste en alquilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6 y arilo; opcionalmente donde R6 es seleccionado del grupo que consiste en etilo, propilo, butilo, ciclohexilo y alilo.

10. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R5 es hidrógeno y R6 es un grupo aromático opcionalmente sustituido.

11. Un compuesto de la reivindicación 1, donde R5 es un bencilo opcionalmente sustituido y R6 es un alquilo C2-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido o un haloalquilo C1-6, donde R5 es un alcanoil C1-6-heteroarilo y R6 es un alquilo C2-6 opcionalmente sustituido, o donde R5 es hidrógeno y R6 es un alquilo C2-6, cicloalquilo C3-6 o un arilo opcionalmente sustituido.

12. Un compuesto de cualquier reivindicación anterior, donde R7 es H y R8 es H.

13. Un compuesto de cualquier reivindicación anterior, donde Ra es H, Rb es H y m = 0, n = 1 y o = 0.

14. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, donde cada Ra es H, cada Rb es H y m = 2, n = 0 y o = 0.

15. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene una estructura seleccionada de entre: