Derivado de celulosa.

Derivado de celulosa con un peso molecular de 5 x 103 a 5 x 106 y que comprende una unidad de repetición representada por la siguiente fórmula (1):

**Fórmula**

en la que R1, R2 y R3 están seleccionados, cada uno independientemente, del grupo que consiste en las siguientes fórmulas (a), (b), (c) y (d):

-H (a)

- CH2-COOH (b)

-CH2-COOX (c)

**Fórmula**

(X en la fórmula (c) es un metal alcalino, y R4 y R5 en la fórmula (d) son cada uno, independientemente, un grupo alquenilo que tiene de 10 a 20 átomos de carbono, con la condición de que cuando los equivalentes de (a), (b), (c) y (d) están representados por E(a), E(b), E(c) y E(d), respectivamente, E(b) + E(c) + E(d) ≥ 0,3 a 3 y E(d)/{E(b) + E(c) + E(d)} ≥ 0,001 a 1).

Derivado de celulosa.

CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere a un derivado de celulosa, a un método de fabricación del mismo y a una barrera antiadherencias.

TÉCNICA ANTERIOR

Las adherencias de un tejido vivo se producen a través de su unión a otro tejido cuando la superficie de un órgano dañado se está regenerando. Por lo tanto, se proponen diversas barreras antiadherencias que comprenden un polisacárido tal como celulosa, que es un material biocompatible, para evitar las adherencias después de una operación.

Por ejemplo, se propone una barrera antiadherencias que es una solución acuosa de carboximetilcelulosa (Am.

J. Surg. 169, 154-159 (1995) ) . Sin embargo, esta barrera antiadherencias no presenta un efecto total de inhibición de las adherencias debido a sus propiedades de baja retención in vivo.

Por lo tanto, se están realizando muchos intentos para modificar un polisacárido mediante diversos métodos o para hacer que sea no hidrosoluble.

Por ejemplo, se proponen barreras antiadherencias preparadas modificando el ácido hialurónico y carboximetilcelulosa con carbodiimida (JP-A 5-508161, JP-A 6-508169, Fertil Steril. 66. 904-910 (1996) , J. Am. Coll. Surg. 183, 297-306 (1996) ) . Se propone adicionalmente una barrera antiadherencias que comprende un derivado de celulosa obtenido sustituyendo el átomo de hidrógeno de la celulosa con un sustituyente específico (documento JP-A 1-301624) . También se propone utilizar como barrera antiadherencias un material compuesto de carboximetilcelulosa y un poliéter (patente de EE.UU. Nº 5.906.997, patente de EE.UU. Nº 6.017.301, patente de EE.UU. Nº 6.034.140) . Se propone adicionalmente como barrera antiadherencias utilizar un derivado de celulosa preparado haciendo que la celulosa soluble sea difícilmente hidrosoluble a través de un tratamiento ácido (folleto WO01/34214) . En el documento JP-A 2004-51531 se propone una barrera antiadherencias que contiene carboximetilcelulosa que se ha hecho difícilmente hidrosoluble. La barrera antiadherencias se encuentra sustancialmente en forma de esponja o película.

En la patente de EE.UU. Nº 5.064.817 se describe una reacción para obtener una composición inhibidora de la fosfolipasa A2 por reacción de carboximetilcelulosa con un peso molecular bajo y fosfatidiletanolamina en un disolvente de agua.

No relacionada con una barrera antiadherencias, como medio de reticulación química de un polisacárido, se propone que la carboximetilcelulosa debe ser reticulada mediante glioxal (JP-A 10-251447) . Además, se propone una composición preparada mezclando carboximetilcelulosa con un ión de metal polivalente (JP-A 63-37143) . También se propone que el ácido hialurónico debería ser reticulado mediante bisepóxido (JP-A 7-97.401) . Se propone adicionalmente que el ácido hialurónico debería ser reticulado mediante divinil sulfona (patente de EE.UU. Nº 4.582.865, patente de EE.UU. Nº 4.605.691) . Se propone adicionalmente que el ácido hialurónico debería ser reticulado mediante formaldehído o divinil sulfona (JP-A 60-130601) . En el documento JP-A 2003-518167 se describe un gel biocompatible no hidrosoluble preparado por reacción de un polisacárido polianiónico con un activador en una solución acuosa que contiene un disolvente orgánico compatible con agua y que da carboximetilcelulosa, como ejemplo del polisacárido polianiónico.

Todas las propuestas anteriores dejan todavía campo al estudio del efecto preventivo de las adherencias, las propiedades de manejo y la seguridad.

En el documento EP 0 315 349 se describen inhibidores de la enzima fosfolipasa A2 (PLA2) que tienen una estructura molecular que comprende un resto inhibidor de la PLA2 permeable a las células unido covalentemente, directa o indirectamente, a un resto transportador fisiológicamente aceptable capaz de inhibir la internalización celular del resto inhibidor de la PLA2 permeable a las células. Convenientemente, el inhibidor puede ser CMC-PE que comprende carboximetilcelulosa unida a fosfatidil-etanolamina.

Sadana J. C. et al. "Endo- (1-4) -beta-d-glucanases from Sclerotium rolfsii. Purification, substrate specificity, and mode of action", CARBOHYDRATE RESEARCH, vol. 133, Nº 2, (1984) , págs. 297-312 describen una sal sódica de CM-celulosa [O-carboximetil) celulosa] con un grado de sustitución de 0, 7 y un grado medio de polimerización de 400.

Phyllis Dan et al. "Inhibition of Type I and Type II Phospholipase A2 by Phosphatidyl-Ethanolamine Linked to Polymeric Carriers", BIOCHEMISTRY vol. 37, Nº 17, (1998) , págs. 6199-6204 describen un derivado fosfatidiletanolamina de carboximetilcelulosa (CMC) con un peso molecular de 50 kDa-100 kDa y su uso como inhibidor de la PLA2 impermeable a las células.

En el documento WO 01/51003 se describe una carboximetilcelulosa con un peso molecular de 60 kDa-200 kDa unida directamente al fosfolípido fosfatidiletanolamina y el uso de este compuesto en el tratamiento de enfermedades, incluidas la enfermedad respiratoria obstructiva, la colitis, la enfermedad de Crohn, las lesiones del sistema nervioso central, la esclerosis múltiple, la dermatitis de contacto, la psoriasis, la enfermedad cardiovascular, incluida la profilaxis en procedimientos invasivos, los trastornos proliferativos celulares invasivos, la terapia anti-oxidante, los síndromes hemolíticos, la sepsis, el síndrome de dificultad respiratoria aguda, los síndromes de rechazo de tejido trasplantado, la infección viral en enfermedad autoinmunitaria, la infección por clamidia y la conjuntivitis por hipersensibilidad.

En el documento EE.UU. 2004/087492 A1 se describe una carboximetilcelulosa con un peso molecular de 20 kDa-500 kDa unida directamente al fosfolípido fosfatidiletanolamina y el uso de este compuesto en el tratamiento de varias enfermedades, incluida la sepsis.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Es un objeto de la presente invención proporcionar un derivado de celulosa que sea útil como barrera antiadherencias. Es otro objeto de la presente invención proporcionar un derivado de celulosa que tenga una viscosidad y un módulo de elasticidad adecuados y que sea útil como barrera antiadherencias cuando forma un gel. Es aún otro objeto de la presente invención proporcionar una barrera antiadherencias gelificada que tenga excelentes propiedades de retención in vivo. Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar una barrera antiadherencias que tenga excelentes propiedades de manipulación. Es otro objeto adicional de la presente invención proporcionar un método de fabricación del derivado de celulosa.

Los inventores de la presente invención han realizado exhaustivos estudios para mejorar el efecto preventivo de las adherencias modificando la celulosa con un material que tiene una excelente seguridad para aumentar su viscosidad con el fin de mejorar sus propiedades de retención in vivo. Como resultado, los inventores de la presente invención han descubierto que puede obtenerse un derivado de celulosa con una viscosidad y módulo de elasticidad adecuados y útil como barrera antiadherencias, sustituyendo el grupo carboxilo de la carboximetilcelulosa con fosfatidiletanolamina, que es una sustancia derivada de un cuerpo vivo. La presente invención se ha logrado en base a este hallazgo.

Es decir, la presente invención es un derivado de celulosa con un peso molecular de 5 x 103 a 5 x 106 y que comprende una unidad de repetición representada por la siguiente fórmula (1) :

en la que R1, R2 y R3 están seleccionados, cada uno independientemente, del grupo que consiste en las siguientes

fórmulas (a) , (b) , (c) y (d) :

- H (a)

- CH2-COOH (b)

- CH2-COOX (c)

(X en la fórmula (c) es un metal alcalino, y R4 y R5 en la fórmula (d) son cada uno, independientemente, un grupo alquenilo que tiene de 10 a 20 átomos de carbono, con la condición de que cuando los equivalentes de (a) , (b) , (c) y (d) están representados por E (a) , E (b) , E (c) y E (d) , respectivamente, E (b) + E (c) + E (d) = 0, 3 a 3 y E (d) /{E (b) + E (c) + E (d) } = 0, 001 a 1) .

Además, la presente invención es un método de fabricación de un derivado de celulosa, que comprende las etapas de:

disolver (i) carboximetilcelulosa con un peso molecular de 5 x 103 a 5 x 106 y que comprende una unidad de repetición representada por la siguiente fórmula (1-a) :

en la que R1, R2 y R3 están seleccionados, cada uno independientemente, de entre las siguientes fórmulas (a) ,

(b) y (c) : -H (a) -CH2-COOH (b) -CH2-COOX (c)

(X en la fórmula (c) es un metal alcalino, cuando los equivalentes de (a) , (b) y (c) están representados por E (a) , E (b) y E (c) , respectivamente,... [Seguir leyendo]

1. Derivado de celulosa con un peso molecular de 5 x 103 a 5 x 106 y que comprende una unidad de repetición representada por la siguiente fórmula (1) :

en la que R1, R2 y R3 están seleccionados, cada uno independientemente, del grupo que consiste en las siguientes fórmulas (a) , (b) , (c) y (d) :

-H (a)

- CH2-COOH (b) -CH2-COOX (c)

(X en la fórmula (c) es un metal alcalino, y R4 y R5 en la fórmula (d) son cada uno, independientemente, un grupo alquenilo que tiene de 10 a 20 átomos de carbono, con la condición de que cuando los equivalentes de (a) , (b) , (c) y (d) están representados por E (a) , E (b) , E (c) y E (d) , respectivamente, E (b) + E (c) + E (d) = 0, 3 a 3 y E (d) /{E (b) + E (c) + E (d) } = 0, 001 a 1) .

2. Derivado de celulosa según la reivindicación 1, en el que E (d) /{E (b) + E (c) + E (d) } = 0, 01 a 1.

3. Derivado de celulosa según la reivindicación 1, en el que E (d) /{E (b) + E (c) } del derivado de celulosa es de 0, 01 a

1.

4. Derivado de celulosa según la reivindicación 1, en el que R4 y R5 en la fórmula (d) son cada uno un grupo oleilo.

5. Derivado de celulosa según la reivindicación 1 con un peso molecular de 5 x 104 a 5 x 106.

6. Método de fabricación de un derivado de celulosa, que comprende las etapas de: disolver (i) carboximetilcelulosa con un peso molecular de 5 x 103 a 5 x 106 y que comprende una unidad de

en la que R1, R2 y R3 están seleccionados, cada uno independientemente, de entre las siguientes fórmulas

(a) , (b) y (c) :

- H (a)

- CH2-COOH (b)

- CH2-COOX (c)

(X en la fórmula (c) es un metal alcalino, con la condición de que cuando los equivalentes de (a) , (b) y (c) están representados por E (a) , E (b) y E (c) , respectivamente, E (b) + E (c) = 0, 3 a 3) y fosfatidiletanolamina representada por la siguiente fórmula (2) :

en la que R4 y R5 son cada uno, independientemente, un grupo alquenilo que tiene de 10 a 20 átomos de carbono, en (ii) una relación tal que la cantidad de la fosfatidiletanolamina representada por la fórmula (2) llega a ser de 0, 1 a 100 equivalentes en base a 100 equivalentes del total de E (b) + E (c) de la carboximetilcelulosa representada por la fórmula (1-a) en (iii) un disolvente mixto de agua y un disolvente orgánico, que tiene un contenido de agua del 20% al 70% en volumen; y hacerlos reaccionar en presencia de un catalizador.

7. Método de fabricación según la reivindicación 6, en el que el disolvente orgánico es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en tetrahidrofurano, dioxano y dioxolano.

8. Método de fabricación según la reivindicación 6, en el que el catalizador es una sal clorhidrato de 1-etil-3- (dimetilaminopropil) -carbodiimida.

9. Método de fabricación según la reivindicación 6, en el que la reacción se lleva a cabo a una temperatura entre 0ºC y 10ºC.

10. Barrera antiadherencias que contiene el derivado de celulosa según la reivindicación 1.

11. Barrera antiadherencias según la reivindicación 10, que se gelifica y contiene de 0, 1 a 5, 0 partes en peso del derivado de celulosa según la reivindicación 1 en base a 100 partes en peso de agua.

12. Barrera antiadherencias según la reivindicación 11, en la que E (d) /{E (b) + E (c) } del derivado de celulosa es de 0, 01 a 1.

13. Barrera antiadherencias según la reivindicación 10, en la que E (d) /{E (b) + E (c) } del derivado de celulosa es superior a 1 y como máximo igual a 5, y es sólida.

Fig.1