Copolímeros de bloques biodegradables para liberación controlada.

Un copolímero de bloques o de injerto que comprende al menos un primer bloque,

un segundo bloque diferentedel primer bloque, y al menos un tercer bloque, en el que el primer bloque es un copolímero de poli(lactida-glicolida)y el segundo bloque es un miembro del grupo que consiste en un copolímero de lactida-glicolida que presenta unmayor porcentaje de lactida que el copolímero de primer bloque, homopolímero de polilactida, poli(carbonato detrimetileno), poli(caprolactona), poli(ß-butirolactona), poli(φvalerolactona), y poli(carbonato de tirosina), y en el que elprimer y segundo bloques se caracterizan por las velocidades de degradación respectivas cuando el copolímero debloques se dispone en el cuerpo de un sujeto, siendo la velocidad de degradación del primer bloque mayor que lavelocidad de degradación del segundo bloque, y el tercer bloque caracterizado por una velocidad degradacióncuando el copolímero de bloques se dispone en el cuerpo de un sujeto animal que es diferente de las velocidades dedegradación respectivas del primer y segundo bloques.

Copolímeros de bloques biodegradables para liberación controlada Campo de la invención La presente invención se refiere al campo de la liberación controlada, local de agentes farmacológicamente activos, a composiciones poliméricas útiles en las mismas, y a procedimientos de preparación y uso de tales composiciones poliméricas.

Antecedentes de la invención La administración sistémica de fármacos para el tratamiento de enfermedades puede ser efectiva, pero puede no ser el procedimiento más eficaz para enfermedades que están localizadas en zonas específicas del cuerpo. La liberación localizada controlada de un fármaco en tejido enfermo ha llegado a ser cada vez más deseable debido a que la administración local de fármacos puede producir efectos secundarios febriles, y las cantidades efectivas del fármaco serán normalmente menores de modo que se pueda reducir el gasto en fármacos.

La liberación localizada controlada en lúmenes corporales puede ser difícil debido a que el movimiento de fluidos corporales a través de lúmenes corporales, tales como vasos y conductos sanguíneos puede portar el fármaco lejos de la zona afectada.

Algunos procedimientos de liberación local controlada de fármacos implican la inserción o implante de dispositivos médicos que incluyen una composición polimérica para la liberación de un material biológicamente activo. Estas composiciones de polímero pueden aplicarse a la superficie como un recubrimiento. Por ejemplo, se han usado diversos tipos de prótesis endovasculares recubiertas de fármaco para la liberación localizada de fármacos en un lumen corporal. Un ejemplo se proporciona en el documento US 6.099.562 de Ding y col., y documento US

6.238.121 de Yang y col. Tales prótesis endovasculares se han usado para evitar, entre otros, la ocurrencia de restenosis tras angioplastia con balón.

En al menos algunos sistemas se proporciona en gran medida la liberación de fármaco cuando se degrada un recubrimiento polimérico. Esto presenta la ventaja de que el perfil de liberación durante el tiempo debería ser una función de la velocidad de degradación del polímero. Sin embargo, en la práctica ha sido difícil hacer coincidir una velocidad de degradación de polímero con un perfil de liberación de fármaco deseado.

El documento US 6277927 B1 describe copolímeros de bloques en los que el primer bloque contiene de aproximadamente 20 a aproximadamente 80 por ciento en moles de unidades de repetición derivadas de lactida combinadas aleatoriamente con de aproximadamente 20 a 80 por ciento en moles de unidades de repetición derivadas de glicolida y el segundo bloque contiene unidades de repetición derivadas de lactida y unidades de repetición derivadas de otras unidades monoméricas bioabsorbibles, tales como glicolida, conteniendo el segundo bloque una mayor proporción de unidades de repetición derivadas de lactida que el primer bloque, siendo útiles unidades derivadas de lactida que constituyen de aproximadamente 40 a aproximadamente 90 por ciento en moles de todo el copolímero de bloques en la formación de artículos quirúrgicos, incluyendo suturas.

Sumario de la invención En algunos aspectos la presente invención concierne a nuevos copolímeros de bloques o de injerto de acuerdo con la reivindicación 1 que incluyen al menos un primer bloque y un segundo bloque diferente del primer bloque y al menos un tercer bloque, en los que el primer bloque es un copolímero de poli (lactida-glicolida) (“PLGA”) .

En otros aspectos la presente invención concierne a nuevas composiciones de acuerdo con la reivindicación 5 que comprenden un polímero y un componente de fármaco en el que el polímero es un copolímero de bloques o de injerto que contiene al menos un bloque de poli (lactida-glicolida) (PLGA) y al menos un segundo bloque de polímero de un polímero degradable a una velocidad más lenta que el bloque (PLGA) .

Los polímeros pueden estar formulados en composiciones que también incluyen un componente de fármaco. Las composiciones se pueden usar para formar recubrimientos de elución de fármaco para dispositivos médicos tales como prótesis endovasculares. Diferentes bloques del copolímero de bloques o de injerto se degradan en el cuerpo a diferentes velocidades. El perfil de liberación de un recubrimiento de este tipo es una combinación de las velocidades de liberación individuales de los diferentes bloques y de este modo se puede controlar controlando la selección y las cantidades relativas de los respectivos bloques.

Aún otros aspectos conciernen a dispositivos médicos tales como prótesis endovasculares que usan un recubrimiento de un recubrimiento de elución de fármaco formado por una composición de la invención.

Estos y otros aspectos de la invención serán evidentes para el especialista en la técnica a partir de la descripción aquí contenida.

Descripción detallada de la invención Tal como se usa en esta invención “copolímero de bloques” se refiere a un copolímero que contiene una disposición lineal de bloques. “Copolímero de injerto” se refiere a un polímero que consiste en macromoléculas con diversos bloques conectados a una cadena principal de polímero como cadenas laterales. En algunos casos grupos no poliméricos, esto es grupos que no son por si mismos parte de una estructura de repetición secuencial, se pueden usar para unir los bloques de los copolímeros de bloques o de injerto de la invención. Para los fines de la presente invención el término colectivo “copolímero de bloques o de injerto” debería tomarse también para incluir polímeros de estrella que presentan múltiples bloques de polímeros que radian desde un resto central que no es necesariamente polimérico y también incluye polímeros que presentan dos o más bloques linealmente dispuestos y una o más cadenas laterales. Un bloque se define como una parte de una molécula de polímero en la que las unidades monoméricas presentan al menos una ausencia de motivo constitucional o configuracional de las partes de cadena adyacentes o principal.

Un copolímero de bloques de la invención puede ser un tribloque, por ejemplo ABA, o segmentado, por ejemplo [AB]n o [AB]nA, donde A y B representan los diferentes bloques y n es un número mayor de 1, por ejemplo, 2-100 ó 3-10. Un copolímero de bloques de la invención comprende más de dos bloques diferentes, por ejemplo ABC, [AB]nC, ABCA, ABCB, ABCB y ABCD, donde C y D son bloques adicionales que difieren en al menos una vía característica de los bloques A y B. De forma similar, en un copolímero de injerto, se pueden usar dos o más bloques y los bloques de cadena lateral pueden darse como una única rama de una cadena principal o como múltiples ramas. De forma típica el número de unidades de repetición en un bloque será mayor de 4, por ejemplo, de aproximadamente 10 hasta tantas como 100.000 o incluso más, y el número de bloques en un copolímero segmentado o de injerto será de aproximadamente 3 a aproximadamente 100.

El término “fármaco”, se usa en esta invención, a menos que se indique de otro modo para ser usado en sentido amplio, significa sustancias farmacéuticamente aceptables (es decir, sustancias que son seguras para uso en el cuerpo) y que presentan algunos efectos biológicos en células del cuerpo, por ejemplo, un efecto terapéutico. El término también incluye sustancias que se van a ensayar para seguridad de uso en el cuerpo y/o para determinar cual (o qué) efecto biológico tienen sobre células del cuerpo. El cuerpo sujeto puede ser un humano u otro mamífero. Ejemplos generales y específicos proporcionados en esta invención se pretende que sean ilustrativos de compuestos y materiales incluidos en el término “fármacos” de acuerdo con la presente invención y no limitativos del alcance del término.

Ejemplos de fármacos que se pueden usar en la presente invención incluyen sustancias anti-inflamatorias esteroideas y no esteroideas, antiproliferativos, antineoplásticos, antimitóticos, antiplaquetas, antifibrina, antitrombina, antibióticas, anticoagulantes, antioxidantes y antialérgicas, inhibidores de histona deacetilasa (HDAC) , inhibidores de células del músculo liso, factores del crecimiento, inhibidores del factor del crecimiento, inhibidores de adhesión celular, promotores de adhesión celular, agentes que mejoran la formación de tejido neoíntimo saludable, incluyendo regeneración celular del endotelio, y combinaciones de los mismos. Se conocen ejemplos adicionales en la técnica e incluyen los compuestos enumerados en el documento US 2005/0112170 Al en la referencia [0079]. Ejemplos de tipos de moléculas que pueden ser fármacos incluyen proteínas... [Seguir leyendo]

1. Un copolímero de bloques o de injerto que comprende al menos un primer bloque, un segundo bloque diferente del primer bloque, y al menos un tercer bloque, en el que el primer bloque es un copolímero de poli (lactida-glicolida) y el segundo bloque es un miembro del grupo que consiste en un copolímero de lactida-glicolida que presenta un mayor porcentaje de lactida que el copolímero de primer bloque, homopolímero de polilactida, poli (carbonato de trimetileno) , poli (caprolactona) , poli (β-butirolactona) , poli (δvalerolactona) , y poli (carbonato de tirosina) , y en el que el primer y segundo bloques se caracterizan por las velocidades de degradación respectivas cuando el copolímero de bloques se dispone en el cuerpo de un sujeto, siendo la velocidad de degradación del primer bloque mayor que la velocidad de degradación del segundo bloque, y el tercer bloque caracterizado por una velocidad degradación cuando el copolímero de bloques se dispone en el cuerpo de un sujeto animal que es diferente de las velocidades de degradación respectivas del primer y segundo bloques.

2. Un copolímero de bloques o de injerto como en la reivindicación 1, en el que el primer bloque es un copolímero de poli (lactida-glicolida) que presenta una relación de lactida:glicolida en el intervalo de 25:74 a 60:40 y de forma opcional, el segundo bloque es un copolímero de poli (lactida-glicolida) que presenta una relación de lactida:glicolida en el intervalo de 70:30 a 99:1.

3. Un copolímero de bloques o de injerto como en la reivindicación 1, en el que el segundo bloque es un copolímero de lactida-glicolida que presenta un porcentaje mayor de lactida que el copolímero de primer bloque, y el tercer bloque se selecciona del grupo que consiste en homopolímero de polilactida, poli (caprolactona) , poli (hidroxibutirato) , poli (hidroxivalerato) , poli (carbonato de trimetileno) y poli (carbonato de tirosina) .

4. Un copolímero de bloques o de injerto como en la reivindicación 1, en el que el segundo bloque es un homopolímero de poliactida, y el tercer bloque se selecciona del grupo que consiste en poli (caprolactona) , poli (hidroxibutirato) , poli (hidroxivalerato) , poli (carbonato de trimetileno) y poli (carbonato de tirosina) .

5. Una composición que comprende un polímero y un componente de fármaco distribuido en el material de polímero, en el que el material de polímero es un copolímero de bloques o de injerto como en la reivindicación 1, que comprende al menos un primer bloque de un copolímero de poli (lactida-glicolida) que eluye el componente de fármaco a una primera velocidad cuando la composición se dispone en el cuerpo de un sujeto, y el copolímero de bloques que comprende al menos un segundo bloque que eluye el fármaco a una segunda velocidad más lenta cuando la composición se dispone en el cuerpo de un sujeto.

6. Una composición como en la reivindicación 5, en la que el componente de fármaco se disuelve en, se suspende en, se conjuga con, o se une iónicamente a, el copolímero de bloques o de injerto.

7. Una composición como en la reivindicación 5, en la que el componente de fármaco se distribuye esencialmente de forma uniforme en dicho copolímero de bloques o de injerto.

8. Una composición como en la reivindicación 5, en la que dicho componente de fármaco comprende un fármaco que inhibe la restenosis.

9. Una composición como en la reivindicación 5, en la que el componente de fármaco está presente en su interior en una cantidad de 0, 1 a 40% del peso de la composición.

10. Un dispositivo médico implantable que presenta un recubrimiento sobre el mismo en el que el recubrimiento comprende un copolímero de bloques o de injerto como en la reivindicación 1.

11. Un dispositivo médico implantable como en la reivindicación 10, en la que dicho recubrimiento es una composición que comprende dicho copolímero de bloques o de injerto y un componente de fármaco distribuido en dicho copolímero de bloques o de injerto.

12. Un dispositivo médico implantable como en la reivindicación 11, en el que el dispositivo es un miembro del grupo que consiste en suturas, bombas, prótesis endovasculares, prótesis endovasculares-injertos, injertos, válvulas cardiacas, derivaciones, puertos de acceso vascular, marcapasos, desfibriladores, electrodos y conductores.

13. Un dispositivo médico implantable como en la reivindicación 11, en la que el dispositivo es una prótesis endovascular.

14. Una prótesis endovascular como en la reivindicación 13, en la que el componente fármaco comprende un fármaco que inhibe la restenosis.

15. Una prótesis endovascular como en la reivindicación 13, en la que el componente de fármaco comprende al menos un miembro del grupo que consiste en paclitaxel, derivados de paclitaxel, rapamicina, everolimus, tacrolimus, dexametoasona, estradiol, ABT-578 (Abbott Laboratories) , trapidilo, liprostina, actinomicina D, Resten-NG, Ap-17, clopidogrel y Ridogrel.