Compuestos orgánicos.

Un inhibidor de PDE 1, que es un compuesto de la fórmula (I) **Fórmula**

en la cual

(i) R1 es H o alquilo C1-4;

(ii) R4 es H o alquilo C1-4 y R2 y R3 son, independientemente, H o alquilo C1-4,arilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, arilalcoxi, heteroarilalquilo o arilalquilo;o R2 es H y R3 y R4 juntos forman un puente di-, tri-, o tetra-metileno;

(iii) R5 es un heteroarilalquilo sustituido, o R5 está fijado a uno de los átomos denitrógeno en la parte de pirazolo de Fórmula I y es una fracción de Fórmula Q **Fórmula**

COMPUESTOS ORGANICOS

Descripcion CAMPO TECNICO [0001] La presente invención se refiere a compuestos que inhiben la fosfodiesterasa 1 (PDE1) , por ejemplo, que inhiben la supresión mediada por PDE1 de la via intracelular del receptor de dopamina D1, tal como se define en las reivindicaciones adjuntas concretamente para su uso en el tratamiento de la narcolepsia. ANTECEDENTES DE LA INVENCION [0002] La narcolepsia es un trastorno neurológico crónico causado por la incapacidad del cerebro para regular los ciclos de sueno y vigilia de manera normal. En varias ocasiones durante el dia, las personas con narcolepsia experimentan ansias fugaces de dormir. Si el ansia llega a ser abrumadora, los pacientes se quedan dormidos durante periodos que duran desde unos segundos hasta varios minutos. En casos raros, algunas personas pueden permanecer dormidas durante una hora o mas. [0003] Los episodios de sueno narcoleptico pueden producirse en cualquier momento, con frecuencia sin previo aviso, y pueden ser muy peligrosos si los pacientes estan conduciendo u trabajando con maquinaria. Ademas de somnolencia durante el dia, los pacientes pueden experimentar cataplexia, o la perdida repentina del tono muscular voluntario; alucinaciones vividas durante el inicio del sueno o al despertar; episodios breves de paralisis total al principio o al final del sueno; y/o comportamiento automatico, tal como hablar o realizar actividades rutinarias durante un episodio de sueno, pero no acordarse de estas actividades al despertar. La mayoria de los pacientes tambien experimentan despertares frecuentes durante el sueno nocturno. Por estas razones, la narcolepsia se considera un trastorno de los limites normales entre los estados de sueno y vigilia. [0004] Han sido identificadas once familias de las fosfodiesterasas (PDE) , pero sólo las PDE de la familia I, las fosfodiesterasas dependientes de Ca2+-calmodulina (CaM-PDE) , han mostrado que median las vias de senalización del calcio y del nucleótido ciclico (por ejemplo, AMPc y GMPc) . Los tres genes CaM-PDE conocidos, PDE1A, PDE1B, PDE1C, se expresan en el tejido del sistema nervioso central. PDE1A se expresa en todo el cerebro a niveles mas altos de expresión en las capas CA1 a CA3 del hipocampo y del cerebelo y a un nivel bajo en el cuerpo estriado. PDE1A se expresa tambien en el pulmón y en el corazón. PDE1H se expresa predominantemente en el cuerpo estriado, el giro dentado, el tracto olfativo y en el cerebelo, y su expresión se correlaciona con las regiones cerebrales que tienen niveles altos de inervación dopaminergica. Aunque PDE1B se expresa principalmente en el sistema nervioso central, se puede detectar en el corazón. PDE1C se expresa principalmente en el epitelio olfatorio, las celulas granulares de cerebelo y el cuerpo estriado. PDE1C se expresa tambien en el corazón y en el musculo liso vascular. [0005] Las fosfodiesterasas de nucleótidos ciclicos subregulan la senalización intracelular de AMPc y GMPc mediante la hidr6lisis de estos nucleótidos ciclicos a sus 5'-monofosfatos inactivos respectivos (5'AMP y 5'GMP) . Las CaM-PDE desempenan un papel critico en la mediación de la transducción de senales en las celulas cerebrales, particularmente dentro de un area del cerebro conocida como ganglios basales o cuerpo estriado. Por ejemplo, la activación del receptor de glutamato de tipo NMDA y/o la activación del receptor de dopamina D2 dan lugar a un aumento de las concentraciones intracelulares de calcio, que lleva a la activación de efectores tales como la quinasa II dependiente de calmodulina (CaMKII) y la calcineurina y a la activación de las CaM-PDE, que dan lugar a una reducción de AMPc y GMPc. Por otra parte, la activación del receptor de dopamina D1 lleva a la activación de ciclasas nucleótidos dependientes de calcio, que da lugar a un aumento de AMPc y GMPc. Estos nucleótidos ciclicos activan, a su vez, la proteina quinasa A (PKA; proteina quinasa dependiente de AMPc) y/o la proteina quinasa G (PKG; proteina quinasa dependiente de GMPc) que fosforilan los elementos de via de transducción de senal aguas abajo tales como DARPP-32 (dopamina y fosfoproteina regulada por AMPc) y la proteina de unión (CREB) de elemento de respuesta AMPc. [0006] Por lo tanto, las CaM-PDE pueden afectar a las vias de senalización intracelular reguladas por la dopamina y a otras vias de senalización intracelular de los ganglios basales (cuerpo estriado) , incluyendo, sin caracter limitativo, 6xido nitrico, noradrenergico, neurotensina, CCK, VIP, serotonina, glutamato (por ejemplo, receptor NMDA, receptor AMPA) , GABA, acetilcolina, adenosina (por ejemplo, receptor A2A) , receptor cannabinoide, peptido natriuretico (por ejemplo, ANP, BNP, CNP) y vias de senalización intracelular endorfinas. [0007] La actividad de fosfodiesterasa (PDE) , en particular, la actividad de fosfodiesterasa 1 (PDE1) , funciona en el tejido cerebral como un regulador de la actividad locomotora y del aprendizaje y la memoria. PDE1 es una diana terapeutica para la regulación de las vias de senalización intracelular, preferiblemente en el sistema nervioso, incluyendo, sin caracter limitativo, un receptor de dopamina D1, receptor de dopamina D2, 6xido nitrico, noradrenergico, neurotensina, CCK, VIP, serotonina, glutamato (por ejemplo, receptor NMDA, receptor AMPA) , GABA, acetilcolina, adenosina (por ejemplo, receptor A2A) , receptor cannabinoide, peptido natriuretico (por ejemplo, ANP, BNP, CNP) o via de senalización intracelular endorfina.

Por ejemplo, la inhibición de PDE1B puede potenciar el efecto de un agonista de la dopamina D1 al proteger GMPc y AMPc de la degradación y, de manera similar, inhibir las vias de senalización del receptor de dopamina D2, al inhibir la actividad de PDE1. Los inhibidores de PDE1 son, por tanto, potencialmente utiles en enfermedades caracterizadas por la actividad de senalización reducida del receptor de dopamina D1. Vease, en general, WO 03/020702. [0008] EP 0201188 y EP 0911333 revelan ciertos compuestos 1, 3, 5, -sustituido, 6, 7dihidro-1H-pirazolo[4, 3-d]pirimidin-7-ona, que se afirma que son utiles para el tratamiento de enfermedad cardiovascular, disfunción erectil y otros trastornos. Sin embargo, no se ensena o sugiere que estos compuestos sean de utilidad para el tratamiento de enfermedades que impliquen trastornos de la via intracelular del receptor de dopamina D1, particularmente enfermedades relacionadas con trastornos del sueno como la narcolepsia. PCT/US2006/33179 describe el uso de compuestos 1, 3, 5, -sustituido, 6, 7-dihidro-1H-pirazolo[4, 3-d]pirimidin-7-ona para el tratamiento de enfermedades que implican trastornos de la via intracelular del receptor de dopamina D1, pero no describe especificamente el uso de dichos compuestos en el tratamiento o profilaxis de la narcolepsia. PCT/US2006/022066, revela inhibidores de PDE1 que son 7, 8-dihidro-[1H o 2H]-imidazo[1, 2-a]pirazolo[4, 3-e]pirimidin-4 (5H) -onas o 7, 8, 9-trihidro[1H o 2H]pirimido[1, 2-a]pirazolo[4, 3-e]pirimidin-4 (5H) -onas, pero no revela especificamente su utilización para el tratamiento o profilaxis de la narcolepsia. WO 03/042216, EE.UU. 5.939.419, EP 0 538 332, de EE.UU., 5.393.755, EE.UU.,

6.969.719 B2, Xia et al., J. Med. Chem. (1997) , 40, 4372-4377 y Ahn et al., J. Med. Chem. (1997) , 40, 2196-2210, revelan inhibidores de la fosfodiesterasa PDE1 cGMP que estan sustituidos analogos de pirazolo[3, 4-d]pirimidina, pirimido [2, 1-b purin-4-ona y imidazo[2, 1-b]purin-4-ona utiles para el tratamiento de la disfunción hipertensiva, cardiovascular, sexual y otros trastornos relacionados con cGMP-PDEV, pero no revela especificamente su uso para el tratamiento o profilaxis de la narcolepsia. [0009] C. Hublin, en quot;Narcolepsy. Current Drug Treatment Optionsquot; (CNS Drugs, Adis International, 1986, 5 (6) , 426-436) describe las opciones de tratamiento de la narcolepsia, centrandose en la medicación, pero en que aspectos del tratamiento no farmacológico se consideran tambien. RESUMEN DE LA INVENCION [0010] La invención proporciona un inhibidor de PDE 1, que es un compuesto de la fórmula (I)

Formula en la cual 5 (i) R1 es H o alquilo C1-4;

(ii) R4 es H o alquilo C1-4 y R2 y R3 son, independientemente, H o alquilo C1-4, arilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, arilalcoxi, heteroarilalquilo o arilalquilo;

o R2 es H y R3 y R4 juntos forman un puente di-, tri-, o tetra-metileno;

(iii) R5 es un heteroarilalquilo sustituido, o R5 esta fijado a uno de los atomos de 10 nitrógeno en la parte de pirazolo de F6rmula I y es una fracción de F6rmula Q

en la cual X, Y y Z son, independientemente, N o C; R8, R9, R11 y R12 son independientemente H o halógeno; y R10 es halógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, o tiadiazolilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilcarbonilo, alquilsulfonilo, heteroarilcarbonilo... [Seguir leyendo]

1. Un inhibidor de PDE 1, que es un compuesto de la fórmula (I)

en la cual 5 (i) R1 es H o alquilo C1-4;

(ii) R4 es H o alquilo C1-4 y R2 y R3 son, independientemente, H o alquilo C1-4, arilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, arilalcoxi, heteroarilalquilo o arilalquilo;

o R2 es H y R3 y R4 juntos forman un puente di-, tri-, o tetra-metileno;

(iii) R5 es un heteroarilalquilo sustituido, o R5 esta fijado a uno de los atomos de 10 nitrógeno en la parte de pirazolo de F6rmula I y es una fracción de F6rmula Q

en la cual X, Y y Z son, independientemente, N o C; R8, R9, R11 y R12 son independientemente H o halógeno; y R10 es halógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, o tiadiazolilo, diazolilo, triazolilo, tetrazolilo,

arilcarbonilo, alquilsulfonilo, heteroarilcarbonilo, o alcoxicarbonilo; siempre que cuando X, Y o Z sea nitrógeno, R8, R9, o R10, respectivamente, no este presente;

(iv) R6 es H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, arilamino, arilalquilamino,

heterar y lamino, N, N-dialquilamino, N, N-diarilamino o N-aril-N- (arilalquil) amino; 20 y

(v) n=0 o 1;

(vi) cuando n=1, A es -C (R13R14) -donde R13 y R14, son, independientemente, H o alquilo C1-4, arilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, arilalcoxi, heteroarilalquilo o arilalquilo;

en forma libre, en forma de sal o en forma de profarmaco, para su uso en el tratamiento o profilaxis de la narcolepsia.

2. El inhibidor de PDE1 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R6 es H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, arilamino, fenilalquilamino, heterar y lamino, N, Ndialquilamino, N, N-diarilamino, o N-aril-N- (arilalquil) amino.

3. El inhibidor de PDE1 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el cual R10 es arilo sustituido con alquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, carboxi o un arilo o heteroarilo adicional; o heteroarilo sustituido con alquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi o carboxi.

4. El inhibidor de PDE1 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el cual R6 es arilamino en el cual dicho arilo esta sustituido con alquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, carboxi o un arilo adicional; o heteroarilamino en el cual dicho heteroarilo esta sustituido con alquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi o carboxi.

5. El inhibidor de PDE1 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el 20 inhibidor de PDE 1 es un compuesto de F6rmula II

en la cual Ra y Rb son, independientemente, H o alquilo C1-4; R6 es fenilamino o bencilamino;

R10 es fenilo, piridilo, o tiadiazolilo; en forma libre o de sal.

6. El inhibidor de PDE1 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el cual el inhibidor de PDE 1 es un compuesto de F6rmula III

Formula en la cual R2 es H y R3 y R4 juntos forman un puente tri-o tetra-metileno; o al menos uno de R2 y R3 es metilo, isopropilo o arilalcoxi y R4 es H, o R2 y R3 son H y R4 es un alquilo C1-4; R6 es fenilamino o bencilamino; R10 es haloalquilo, fenilo, piridilo o tiadiazolilo; en forma libre o de sal.

7. El inhibidor de PDE1 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el cual el 10 inhibidor de PDE 1 es un compuesto de F6rmula IV

en la cual R2 es H y R3 y R4 juntos forman un puente tri-o tetra-metileno, o al menos uno de R2 y R3 es metilo, isopropilo o arilalcoxi y R4 es H, o R2 y R3 son H y R4 es un alquilo C1-4; R6 es fenilamino o bencilamino; R10 es fenilo, piridilo o tiadiazolilo; en forma libre o de sal.

8. El inhibidor de PDE1 para el uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el cual R10 20 es piridilo sustituido con alquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi o carboxi.

9. El inhibidor de PDE1 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el cual el inhibidor de PDE 1 es un compuesto de fórmula Ia en la cual 5 (i) R1 es H o alquilo C1-4;

(ii) R4 es H y R2 y R3 son, independientemente, H o alquilo C1-4, arilo o arilalquilo;

o R2 es H y R3 y R4 juntos forman un puente di-, tri-o tetrametileno;

(iii) R5 esta fijado a uno de los atomos de nitrógeno en la parte de pirazolo de 10 fórmula Ia y es un bencilo sustituido de fórmula Qa en la cual R8, R9, R11 y R12 son independientemente H o halógeno; y R10 es halógeno, alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, arilcarbonilo, alquilsulfonilo o heteroarilcarbonilo, y

(iv) R6 es H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, arilamino, heteroarilamino, arilalquilamino, N, N-dialquilamino, N, N-diarilamino, o N-aril-N- (arilalquil) amino; en forma libre, de sal o de ester fisiológicamente hidrolizable y aceptable.

10. El inhibidor de PDE1 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el cual el inhibidor de PDE 1 es un compuesto de F6rmula V en la cual

R2 es H y R3 y R4 juntos forman un puente tri-o tetra-metileno, o R2 y R3 son cada uno metilo y R4 es H; o R2 y R4 son H y R3 es isopropilo;

R6 es fenilamino o bencilamino;

R10 es fenilo, piridilo, o tiadiazolilo;

en forma libre o de sal.

11. El inhibidor de PDE1 para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el cual el inhibidor de PDE 1 es en forma libre o farmaceuticamente aceptable.

12. El inhibidor de PDE1 para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el cual el compuesto inhibe hidr6lisis mediada por fosfodiesterasa de GMPc o AMPc.

13. El inhibidor de PDE1 para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el cual el inhibidor de PDE1 es un inhibidor de PDE1B.

14. El inhibidor de PDE 1 para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el cual el tratamiento o la profilaxis tambien comprende la administración de un compuesto o compuestos seleccionados de entre los estimulantes del sistema nervioso central, modafinilo, antidepresivos y gammahidroxibutirato a un paciente que necesite el mismo.

15. El uso de un inhibidor de PDE 1 como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la narcolepsia.

16. El uso de la reivindicación 15, en la cual el tratamiento o la profilaxis tambien comprende la administración de un compuesto o compuestos seleccionados de entre los estimulantes del sistema nervioso central, modafinilo, antidepresivos y gammahidroxibutirato a un paciente que necesite el mismo.

17. Una composición farmaceutica que comprende un inhibidor de PDE 1 como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en forma libre o en forma de sal farmaceuticamente aceptable, en combinación o asociación con un diluyente o portador farmaceuticamente aceptable para su uso en el tratamiento o profilaxis de la narcolepsia.

18. La composición farmaceutica para el uso de la reivindicación 17, en la cual el

tratamiento o profilaxis tambien comprende la administración de un compuesto o compuestos seleccionados de entre los estimulantes del sistema nervioso central, modafinilo, antidepresivos y gamma-hidroxibutirato a un paciente que necesite el mismo.