Composiciones para la reducción, mejora, tratamiento, o prevención de la afección de ojo seco y métodos de elaboración y de uso de las mismas.

Una composición oftálmica para su uso en la reducción, mejora,

tratamiento, o prevención de una afección de ojoseco, la composición consiste básicamente en: (a) alginato en una concentración de un 0,1 a un 0,5 por ciento enpeso de la composición total; (b) al menos dos ácidos orgánicos o sales de los mismos, cada uno presente en unaconcentración de un 0,05 a un 0,5 por ciento en peso de la composición total; (c) glicerina en una concentración deun 0,1 a un 1 por ciento en peso de la composición total; (d) propilen glicol en una concentración de un 0,1 a un 1por ciento en peso de la composición total; (e) un sistema o un agente de tamponamiento; y (f) agua; en la que lacomposición tiene un pH de 5,5 a 6,5; al menos uno de dichos ácidos orgánicos o una sal del mismo tiene un valorde pKa que es al menos media unidad mayor que dicho pH; y un segundo ácido orgánico o una sal del mismo tieneun pKa que no es más de 1,5 unidades menos que dicho pH.

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Antecedentes La presente invención se refiere a composiciones para la reducción, mejora, tratamiento, o prevención de la afección de ojo seco, y a métodos de elaboración y de uso de dichas composiciones. En particular, la presente invención se refiere a composiciones para su uso en la reducción, mejora, tratamiento, o prevención de las molestias de la afección de ojo seco.

El ojo seco, también conocido como queratoconjuntivitis sica o dislacrima, es un trastorno oftalmológico común que afecta a millones de personas. Un paciente con ojo seco puede experimentar ardor, una sensación de sequedad, e irritación persistente. En los casos graves, el ojo seco puede dañar gravemente la vista de una persona y por tanto incapacitar al paciente para actividades tales como conducir. Determinadas enfermedades tales como la enfermedad de Sjogren manifiestan síntomas de ojo seco. También, a medida que las personas envejecen, las glándulas lacrimales del ojo pueden producir menos humedad, dando como resultado la sequedad de los ojos, inflamación, sensación de picor, y arena.

Aunque parece que el ojo seco puede tener su origen en una diversidad de causas patógenas sin relacionar, todas las presentaciones de la afección comparten una característica común, específicamente la rotura de la película lacrimal precorneal, cuya rotura normalmente da como resultado la deshidratación de la superficie ocular exterior expuesta y por lo tanto los síntomas que se han descrito anteriormente.

Existen un número de propuestas para el tratamiento del ojo seco. Una propuesta común ha sido complementar la película lacrimal ocular usando lágrimas artificiales que se instilan durante todo el día. Los ejemplos de propuestas para la sustitución de lágrimas incluyen el uso de soluciones salinas isotónicas tamponadas y de soluciones acuosas que contienen polímeros solubles en agua que hacen que las soluciones sean más viscosas y, de este modo, menos propensas a derramarse desde el ojo fácilmente por la acción del lavado del fluido lacrimal. Véase, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos de América Nº 5.209.927 de Gressel y col.; la Patente de los Estados Unidos de América Nº 5.294.607 de Glonek y col.; y la Patente de los Estados Unidos de América Nº 4.409.205 de Shively.

Aunque estas propuestas han tenido cierto éxito en algunos casos, sin embargo los desafíos importantes en el

tratamiento del ojo seco permanecen. Los problemas incluyen el hecho de que el uso de sustitutos de lágrimas, si bien son temporalmente eficaces, por lo general necesitan una aplicación repetida a lo largo del curso de las horas de vigilia del paciente, con bastante frecuencia diez o más veces a lo largo del curso de un día. Dicha propuesta es un inconveniente para un paciente. Aunque el aumento de la viscosidad del producto para el ojo seco puede prolongar la duración del producto en el ojo, un aumento de la viscosidad es eficaz para aumentar la duración sólo hasta cierto punto. Las gotas oftálmicas viscosas son indeseables a veces porque se notan pegajosas en el ojo. Adicionalmente, los aumentos en la duración del producto podrían ser altamente deseables.

Algunos polímeros de alginato son copolímeros en bloque con bloques de las unidades monoméricas del ácido gulurónico (o una sal del mismo) que se alternan con bloques de unidades monoméricas de ácido manurónico (o una sal del mismo) . Otras moléculas de alginato tienen unidades monoméricas sencillas alternantes de ácido gulurónico (o una sal del mismo) y de ácido manurónico (o una sal del mismo) . La relación y la distribución de los componentes M y G junto con el peso molecular medio afectan a las propiedades físicas y químicas del copolímero. Véase A. Haug y col., Acta Chem Scand, Vol. 20, 183-190 (1966) . Los polímeros de alginato tienen propiedades reológicas viscoelásticas y otras propiedades que lo hacen adecuado para algunas aplicaciones médicas. Véase G. Klock y col., "Biocompatibility of Mannuronic Acid-Rich Alginates, " Biomaterials, Vol. 18, Nº 10, 707-713 (1997) .

El uso de alginato como un espesante para uso oftálmico tópico se desvela en la Patente de los Estados Unidos de América Nº 6.528.465 y en la Publicación de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de América Nº 2003/0232089. La Patente de los Estados Unidos de América Nº 5.776.445 desvela el uso de alginato como un agente de administración de fármacos que se aplica por vía tópica al ojo. De forma particular, la cantidad de ácido gulurónico en el alginato se preparó para que superara un 50%.

La Publicación de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de América Nº 2003/0232089 enseña una formulación para el ojo seco que contiene dos ingredientes polímeros que incluyen alginato.

Las composiciones oftálmicas incluyen típicamente otros ingredientes que proporcionan propiedades adicionales. Por ejemplo, los polioles (por ejemplo, glicerina) se conocen como agentes emolientes y de ajuste de la tonicidad en las formulaciones oftálmicas que incluyen las formulaciones para la administración de un agente farmacéutico activo. Véanse; por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos de América Nº 5.075.104 y Nº 5.209.927, que enseñan el uso de un poliol con un polímero de carbómero.

Además, las composiciones farmacéuticas, incluyendo aquellas para las aplicaciones oftálmicas, incluyen muy a menudo un conservante antimicrobiano para permitir múltiples usos. Algunos conservantes comunes que se han usado en las formulaciones oftálmicas incluyen cloruro de benzalconio, clorobutanol, alexidina, clorhexidina, hexametilen biguanidas, compuestos de amonio cuaternario, y parabenos. Véanse; por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos de América Nº 6.833.358; Nº 6.852.311; Nº 6.960.575; y Nº 7.105.473. Sin embargo, estos conservantes pueden dar como resultado algunas molestias en los pacientes sensibles, en especial a los que ya padecen la afección de ojo seco.

El documento de Patente de los Estados Unidos de América Nº 2007/0004672 A1 se refiere a una composición para el tratamiento del ojo seco que comprende, en una realización, alginato y un poliol. Se ha encontrado que dichas composiciones alivian los síntomas del ojo seco y que permanecen en el ojo durante un largo periodo de tiempo.

El documento de Patente EP 0 861 658 desvela un conservante para la emulsión que comprende ácido sórbico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y, cuando sea necesario, edentato sódico y ácido bórico. El ácido sórbico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y las emulsiones que los comprenden pueden transmitir una capacidad de conservación superior a las emulsiones, tales como las emulsiones de tipo agua en aceite.

Por lo tanto, en vista de las deficiencias de las composiciones anteriores de la técnica, existe una continua necesidad de proporcionar composiciones perfeccionadas para la reducción, mejora, tratamiento, o prevención de las molestias resultantes de la afección de ojo seco. También se desea proporcionar dichas composiciones que son suaves para la superficie ocular.

Sumario En general, la presente invención proporciona una composición que es capaz de reducir, mejorar, tratar, o prevenir las molestias que provienen de una afección de ojo seco.

En un aspecto, la composición tiene menos riesgo de introducir efectos secundarios exógenos no deseados, tales como una sensación no deseada. Como alternativa, la composición es suave para la superficie ocular.

La composición de la presente invención comprende: (a) alginato; y (b) una combinación de al menos dos ácidos orgánicos o las sales de los mismos; en la que la composición tiene un pH en un intervalo de aproximadamente 5, 5 a aproximadamente 6, 5.

En todavía otro aspecto, al menos uno de los dos ácidos orgánicos o las sales de los mismos tiene un valor de pKa en el intervalo de aproximadamente 6 a aproximadamente 10.

En aún otro aspecto, cada uno de los dos ácidos orgánicos o una sal de los mismos tiene un valor de pKa en el intervalo de aproximadamente 4 a aproximadamente 10, y al menos un ácido orgánico o una sal del mismo tiene un valor de pKa en el intervalo de aproximadamente 6 a aproximadamente 10.

En un aspecto adicional, uno de los dos ácidos carboxílicos o una sal del mismo es un ácido aminocarboxílico o un ácido iminocarboxílico o una sal de los mismos.

La composición de la presente invención comprende adicionalmente un poliol.

Se describe adicionalmente que el poliol tiene de 2 a 18 (o,... [Seguir leyendo]

REiVINDICACIONES

1. Una composición oftálmica para su uso en la reducción, mejora, tratamiento, o prevención de una afección de ojo seco, la composición consiste básicamente en: (a) alginato en una concentración de un 0, 1 a un 0, 5 por ciento en peso de la composición total; (b) al menos dos ácidos orgánicos o sales de los mismos, cada uno presente en una concentración de un 0, 05 a un 0, 5 por ciento en peso de la composición total; (c) glicerina en una concentración de un 0, 1 a un 1 por ciento en peso de la composición total; (d) propilen glicol en una concentración de un 0, 1 a un 1 por ciento en peso de la composición total; (e) un sistema o un agente de tamponamiento; y (f) agua; en la que la composición tiene un pH de 5, 5 a 6, 5; al menos uno de dichos ácidos orgánicos o una sal del mismo tiene un valor de pKa que es al menos media unidad mayor que dicho pH; y un segundo ácido orgánico o una sal del mismo tiene un pKa que no es más de 1, 5 unidades menos que dicho pH.

2. La composición oftálmica de la reivindicación 1, en la que dicho al menos uno de dichos ácidos orgánicos o una sal del mismo se selecciona entre el grupo que consiste en ácido etilendiaminotetraacético ("EDTA") , ácido hexametilendiaminotetraacético ("HMDTA") , ácido N- (2-hidroxietil) etilendiamino-N, N', N'-triacético ("HEEDTA" o HEDTA") , ácido hidroximetiletilendiaminotriacético ("HMEDTA") , ácido 1, 3-diamino-2-propanol-N, N, N', N'-tetraacético, ácido 1, 3-diamino-2-propano-N, N, N', N'-tetraacético, ácido etilenglicol-bis (2-aminoetiléter) -N, N, N', N'-tetraacético, ácido etilendiamino-N, N-diacético ("EDDA") , ácido nicotínico, ácido desoximugineico ("DMA") , ácido dietilentriaminopentaacético ("DTPA") , ácido 3, 6, 9-triaza-12-oxa-3, 6, 9-tricarboximetilen-10-carboxi-13-fenil-tridecanoico ("B-19036") , ácido 1, 4, 7, 10-tetraazaciclododecano-N, N', N", N'"-tetraacético ("DOTA") , ácido p-isotiocianatobencil-1, 4, 7, 10tetraazaciclododecano-1, 4, 7, 10-tetraacético ("p-SCN-Bz-DOTA") , ácido 1, 4, 7, 10-tetraazaciclododecano-N, N', N"triacético ("DO3A") , 1, 4, 7, 10-tetraazaciclododecano-1, 4, 7, 10-tetraquis (ácido 2-propiónico) ("DOTMA") , ácido 1, 4, 7triazaciclononano-N, N', N"-triacético ("NOTA") , ácido 1, 4, 8, 11-tetraazaciclotetradecano-N, N', N", N'"-tetraacético ("TETA") , ácido trietilen tetraamino hexaacético ("TTHA") , ácido trans-1, 2-diaminohexano tetraacético ("CYDTA") , ácido 1, 4, 7, 10-tetraazaciclododecano-1- (2-hidroxipropil) 4, 7, 10-triacético ("HP-DO3A") , ácido transciclohexanodiaminotetraacético ("CDTA") , ácido trans (1, 2) -ciclohexano dietilen triamino pentaacético ("CDTPA") , ácido 1-oxa-4, 7, 10-triazaciclododecano-N, N', N"-triacético ("OTTA") , 1, 4, 7, 10-tetraazaciclododecano-1, 4, 7, 10tetraquis{ácido 3- (4-carboxil) -butanoico}, 1, 4, 7, 10-tetraazaciclododecano-1, 4, 7, 10-tetraquis (metil amida del ácido acético) , 1, 4, 7, 10-tetraazaciclododecano-1, 4, 7, 10-tetraquis (ácido metilen fosfónico) , ácido iminodiacético, ácido 2metoxietiliminodiacético, ácido 2-metiltioetiliminodiacético, ácido N-2-sulfoetiliminodiacético, ácido N (carbamoilmetil) iminodiacético, sales de los mismos, y combinaciones de los mismos.

3. La composición oftálmica de la reivindicación 2, en la que dicho al menos uno de dichos ácidos orgánicos o una sal del mismo se selecciona entre el grupo que consiste en EDTA, EDDA, DTPA, ácido nicotínico, HEEDTA, DOTA, DO3A, OTTA, sales de los mismos, y combinaciones de los mismos.

4. La composición oftálmica de la reivindicación 2, en la que dicho segundo ácido orgánico o sal del mismo se selecciona entre el grupo que consiste en ácido sórbico, ácido acético, ácido deshidroacético, ácido propriónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido valérico, ácido hexanoico (ácido caproico) , ácido heptanoico (ácido enántico) , ácido octanoico (ácido caprílico) , ácido nonanoico (ácido pelargónico) , ácido decanoico (ácido cáprico) , ácido (+) alcanfórico, ácido peroxiacético, ácido n-peroxibutírico, ácido peroxifórmico, ácido peroxipropiónico, ácido malónico, ácido dimetilmalónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido -metilglutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido 1, 1-ciclopentanodiacético, ácido 1, 2-trans-ciclopentanodicarboxílico, ácido 1, 3-transciclopentanodicarboxílico, ácido 1, 3-trans-ciclohexanodicarboxílico, ácido 1, 4-cis-ciclohexanodicarboxílico, ácido ciclohexanocarboxílico, ácido benzoico, ácido metoxibenzoico, ácido p-n-propoxibenzoico, ácido p-n-butoxibenzoico, sales de los mismos, y combinaciones de los mismos.

5. La composición oftálmica de la reivindicación 4, en la que dicho segundo ácido orgánico o sal del mismo se selecciona entre el grupo que consiste en ácido sórbico, ácido acético, ácido deshidroacético, ácido propiónico, ácido peroxiacético, ácido peroxipropiónico, sales de los mismos, y combinaciones de los mismos.

6. La composición oftálmica de la reivindicación 4, en la que dicho segundo ácido orgánico o sal del mismo se selecciona entre el grupo que consiste en ácido succínico, ácido glutárico, ácido -metilglutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido 1, 1-ciclopentanodiacético, ácido 1, 2-trans-ciclopentanodicarboxílico, ácido 1, 3-trans-ciclopentanodicarboxílico, ácido 1, 3-trans-ciclohexanodicarboxílico, ácido 1, 4-cis-ciclohexanodi carboxílico, sales de los mismos, y combinaciones de los mismos.

7. La composición oftálmica de la reivindicación 1, en la que dicho segundo ácido orgánico tiene un pKa que no es más de 1 unidad menos que el pH de la composición.

8. La composición oftálmica de la reivindicación 1, en la que uno de dicho ácido orgánico o sal del mismo es EDTA o una sal del mismo; y un segundo ácido orgánico o sal del mismo es ácido sórbico o una sal del mismo.