Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la arteriopatía capilar.

Lisurida o tergurida así como sales, enantiómeros, mezclas de enantiómeros,

diastereómeros, mezclas dediastereómeros, hidratos, solvatos y racematos de las mismas para su utilización en el tratamiento y la profilaxis dela hipertensión arterial pulmonar, de glomeruloesclerosis inducidas de manera endógena o inducidas de maneraexógena y del síndrome de Raynaud secundario.

Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la arteriopatía capilar.

La presente invención se refiere a la utilización de derivados de cornezuelo del centeno específicos o ergolinas. En particular de lisurida y tergurida para la profilaxis y el tratamiento de la arteriopatía capilar constrictiva. Con arteriopatía capilar constrictiva se denominan las enfermedades hipertensión arterial pulmonar, glomeruloesclerosis inducidas de manera endógena o inducidas de manera exógena así como el fenómeno o síndrome de Raynaud secundario.

La arteriopatía capilar constrictiva es un rasgo distintivo patológico en la medicina humana para lesiones arteriales constrictivas difusas que comprenden una transformación de la pared vascular, que conduce a desde estrechamientos hasta obturaciones irreversibles de las arteriolas. Como consecuencias funcionales pueden observarse un aumento de la presión vascular y una resistencia vascular aumentada.

La arteriopatía capilar constrictiva de diferente etiología se manifiesta en la vasculatura de muchos tipos de tejidos. La presente invención se centra en el contexto de la arteriopatía capilar en variaciones específicas de los órganos, que conducen al aumento de la presión a largo plazo de las arteriolas y se caracterizan por el aumento de la resistencia vascular, un agravamiento del vasoespasmo y el desencadenamiento de obstrucción estructural. Por consiguiente el término “arteriopatía capilar” y en particular “arteriopatía capilar constrictiva” representa tal como se utiliza en la presente memoria las indicaciones hipertensión arterial pulmonar, glomeruloesclerosis y síndrome y/o fenómeno de Raynaud secundario.

El objetivo de la presente invención es proporcionar utilizaciones adicionales de la lisurida y la tergurida.

El objetivo se soluciona mediante las indicaciones descritas en la reivindicación 1. Las configuraciones ventajosas adicionales resultan de las reivindicaciones dependientes, de los ejemplos y de la descripción.

Sorprendentemente, se determinó que los derivados de cornezuelo del centeno y las ergolinas reivindicados, y en particular la lisurida y la tergurida, son adecuados tanto para la profilaxis como para el tratamiento de la arteriopatía capilar (constrictiva) .

La presente invención se refiere por consiguiente a la utilización de lisurida y tergurida así como de sales, enantiómeros, mezclas de enantiómeros, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, hidratos, solvatos y racematos de los compuestos mencionados anteriormente para la producción de una composición farmacéutica para el tratamiento y la profilaxis de la arteriopatía capilar constrictiva, es decir de la hipertensión arterial pulmonar, de glomeruloesclerosis inducidas de manera endógena o inducidas de manera exógena así como del síndrome de Raynaud secundario.

La lisurida y la tergurida son básicas y mediante la adición de ácidos orgánicos o inorgánicos pueden obtenerse sales de adición de ácido. Como ácidos que forman una sal de adición de ácido con la lisurida o la tergurida pueden mencionarse los siguientes: ácido sulfúrico, ácido sulfónico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido nitroso, ácido perclórico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido glucónico (ácido glicogénico, ácido dextrónico) , ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido tartrónico (ácido hidroximalónico, ácido hidroxipropanodioico) , ácido fumárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido malónico, ácido hidroximaleico, ácido pirúvico, ácido fenilacético, ácido (o-, m-, p-) toluico, ácido benzoico, ácido p-aminobenzoico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido hidroxietanosulfónico, ácido etilensulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido naftilsulfónico, ácido naftilaminosulfónico, ácido sulfanílico, ácido canforsulfónico, ácido quínico (ácido quinínico) , ácido o-metil-mandélico, ácido hidrogenobencenosulfónico, ácido pícrico (2, 4, 6-trinitrofenol) , ácido adípico, ácido d-o-toliltartárico, aminoácidos tales como metionina, triptófano, arginina y en particular aminoácidos ácido tales como ácido glutámico o ácido aspártico.

En caso de existir grupos ácidos, también pueden formarse sales de adición de base, por ejemplo sales de metales alcalinos así como sales con aminas. Así pueden formarse sales de metales alcalinos tales como la sal de sodio, la sal de potasio, la sal de litio o la sal de magnesio, la sal de calcio, sales de alquilamino o sales de aminoácido, por ejemplo con aminoácidos básicos tal como lisina.

Los derivados de cornezuelo del centeno reivindicados comprenden también estereoisómeros, enantiómeros, mezclas de enantiómeros, diastereómeros y mezclas de diastereómeros, prefiriéndose por ejemplo compuestos quirales.

En particular se prefieren la lisurida (n.º CAS: 18016-80-3, 3- (9, 10-didehidro-6-metilergolin-8-alfa-il) -1, 1-dietilurea) y la tergurida ( (+) -1, 1-dietil-3- (6-metil-8-α-ergolinil) -urea) . En especial se prefiere la utilización de tergurida (transdihidrolisurida) y lisurida.

Las sustancias mencionadas anteriormente son adecuadas en particular para la profilaxis y el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar, glomeruloesclerosis inducidas de manera endógena o inducidas de manera exógena así como el síndrome de Raynaud o fenómeno de Raynaud secundario.

El hecho de que los compuestos reivindicados sean adecuados para la profilaxis y el tratamiento de la arteriopatía capilar constrictiva fue sorprendente, dado que un experto no hubiese tenido en cuenta compuestos de este tipo debido al estado de la técnica, dado que precisamente esta indicación se menciona como efectos secundarios en el caso de las 8-α-ergolinas. Así, la empresa Schering AG describe en su prospecto del fármaco Teluron®, que como 8α-ergolina contiene tergurida, que podría aparecer por ejemplo el fenómeno de Raynaud o síndrome de Raynaud. Además, se conoce en la bibliografía que los alcaloides del cornezuelo del centeno, que comprenden también las 8α-ergolinas, pueden tener como consecuencia modificaciones fibróticas. El experto conoce explícitamente como efectos secundarios el fenómeno de Raynaud, vasoespasmo, diplopía, fibrosis retroperitoneal, derrames pleurales y fibrosis de las válvulas cardiacas. Estos diagnósticos negativos han evitado que un experto utilizase los compuestos de fórmula (I) para la profilaxis y el tratamiento de las indicaciones mencionadas anteriormente.

Por consiguiente un experto no utilizaría los compuestos reivindicados, en particular la lisurida y la tergurida, para la profilaxis y el tratamiento de una arteriopatía capilar constrictiva caracterizada por las enfermedades hipertensión arterial pulmonar, glomeruloesclerosis inducidas de manera endógena o inducidas de manera exógena así como síndrome de Raynaud secundario. En particular, un experto no consideraría las indicaciones de fenómeno de Raynaud o síndrome de Raynaud e hipertensión pulmonar, dado que éstas se mencionan explícitamente como efectos secundarios para los principios activos de 8-α-ergolina. Precisamente la mención de efectos secundarios de este tipo en un prospecto para un producto farmacéutico de la clase de principios activos de las 8-α-ergolinas indica a un experto concretamente que se ha producido una investigación clínica intensiva del principio activo. Por consiguiente no existe ninguna razón para que un experto dude de las indicaciones y las afirmaciones en un prospecto de un producto farmacéutico.

La hipertensión ortostática se conoce como un efecto secundario de los derivados del cornezuelo del centeno dopaminérgicos, incluyendo la lisurida y la tergurida. Dado que la administración de ergolinas y derivados del cornezuelo del centeno está asociada con efectos secundarios gastrointestinales más fuertes tales como por ejemplo náuseas e indisposición, en parte se descartó básicamente una utilización terapéutica de los mismos.

Tanto más sorprendente fue cuando se determinó que la tergurida y la lisurida muestran, precisamente en las enfermedades hipertensión arterial pulmonar (PAH) , glomeruloesclerosis inducidas de manera endógena o inducidas de manera exógena así como síndrome o fenómeno de Raynaud secundario, que se denominan en la presente memoria conjuntamente como arteriopatía capilar constrictiva, un efecto terapéutico y que como era de esperar no presentaban precisamente contraindicaciones.

Hipertensión es... [Seguir leyendo]

1. Lisurida o tergurida así como sales, enantiómeros, mezclas de enantiómeros, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, hidratos, solvatos y racematos de las mismas para su utilización en el tratamiento y la profilaxis de la hipertensión arterial pulmonar, de glomeruloesclerosis inducidas de manera endógena o inducidas de manera exógena y del síndrome de Raynaud secundario.

2. Utilización de lisurida o tergurida así como sales, enantiómeros, mezclas de enantiómeros, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, hidratos, solvatos y racematos de las mismas para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y la profilaxis de la hipertensión arterial pulmonar, de glomeruloesclerosis inducidas de manera endógena o inducidas de manera exógena y del síndrome de Raynaud secundario.

3. Composición farmacéutica que contiene al menos uno de los compuestos lisurida o tergurida así como sales, enantiómeros, mezclas de enantiómeros, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, hidratos, solvatos y

racematos de los mismos en una concentración activa de principio activo de 0, 1 - 10 mg por dosis unitaria junto con vehículos, excipientes y/o disolventes farmacológicamente aceptables para su utilización en el tratamiento y la profilaxis de la hipertensión arterial pulmonar, de glomeruloesclerosis inducidas de manera endógena o inducidas de manera exógena y del síndrome de Raynaud secundario.

4. Composición farmacéutica para su utilización según la reivindicación 3, siendo la composición farmacéutica adecuada para la administración oral, sublingual, parenteral, cutánea, bucal, percutánea, subcutánea, inhalatoria o nasal.

5. Composición farmacéutica para su utilización según la reivindicación 3 o 4, en forma de comprimidos,

comprimidos multicapa, cápsulas, agentes orales de acción retardada, supositorios, microformulaciones, nanoformulaciones, formulaciones liposómicas, gotas, gotas nasales, pulverizaciones nasales, aerosoles, ampollas, disoluciones, emulsiones, dispersiones, polvos, polvos para inhalación, formulaciones microcristalinas, pulverizaciones para inhalación, sistemas transdérmicos o formulaciones subcutáneas.