Composiciones farmacéuticas que comprenden hidromorfona y naloxona.

Composiciones farmacéuticas que comprenden hidromorfona y naloxona.

La presente invención se refiere a formas de dosificación farmacéuticas de liberación prolongada, a la elaboración de las mismas así como a su uso para administrarlas a seres humanos.

Composiciones farmacéuticas que comprenden hidromorfona y naloxona Campo de la invención La presente invención se refiere a formas de dosificación farmacéuticas de liberación prolongada, que comprenden hidromorfona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, a la elaboración de las mismas así como a su uso para la administración a seres humanos.

Antecedentes de la invención Las formas de dosificación farmacéuticas de liberación prolongada representan una herramienta importante en el arsenal de un profesional médico para el tratamiento de enfermedades. Una de las ventajas generales habitualmente atribuida a las formas de dosificación farmacéuticas de liberación prolongada con respecto a las formas de dosificación farmacéuticas de liberación inmediata, incluye un aumento del cumplimiento del paciente como consecuencia de la reducción de la frecuencia de administración.

Existen varias tecnologías disponibles para obtener formas de dosificación de liberación prolongada. Las propiedades de liberación prolongada pueden ser transmitidas por los denominados sistemas matriciales de liberación prolongada, los recubrimientos de liberación prolongada, las formas de dosificación osmóticas, las formas de dosificación multicapa, etc.

Cuando se desarrolla una formulación de liberación prolongada, generalmente es necesario escoger la tecnología de formulación respectiva en relación con las propiedades fisicoquímicas y fisiológicas del (de los) agente (s) farmacéuticamente activo (s) en cuestión. Esto significa una cantidad sustancial de trabajo para el especialista en formulaciones. Esto será aún más así cuando la forma de dosificación comprenda agentes farmacéuticamente activos, tales como agonistas opioides, de los cuales teóricamente se puede hacer un uso indebido, es decir no se usan con fines medicinales.

De este modo, existe un interés continuado en formas de dosificación farmacéuticas que comprendan analgésicos opioides como agentes farmacéuticamente activos, los cuales proporcionen propiedades de liberación prolongada y den cuenta del potencial de los opioides de ser usados indebidamente.

Resumen de la invención Es un objetivo de la presente invención, proporcionar formas de dosificación farmacéuticas de liberación prolongada y métodos de elaboración de las mismas.

Estos y otros objetivos según se pondrán de manifiesto a partir de la consiguiente descripción, se lograrán por medio de la materia objeto de las reivindicaciones independientes. Las reivindicaciones dependientes hacen referencia a algunas de las realizaciones preferidas.

En cierta medida, la presente invención se basa en el descubrimiento de que se pueden elaborar formas de dosificación farmacéuticas de liberación prolongada, que comprenden hidromorfona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptables de la misma y naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptables de la misma, que combinan varios aspectos beneficiosos. Estos incluyen estabilidad, tolerancia al alcohol, resistencia a manipulaciones indebidas y similares.

En un primer aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica oral de liberación prolongada, que comprende al menos:

a) al menos un material de liberación prolongada;

b) al menos hidromorfona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptables de la misma y naloxona o una sal

o derivado farmacéuticamente aceptables de la misma, y en donde c) la composición farmacéutica proporciona resistencia al alcohol.

En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica oral de liberación prolongada, que comprende al menos:

a) al menos un material de liberación prolongada;

b) al menos hidromorfona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptables de la misma y naloxona o una sal

o derivado farmacéuticamente aceptables de la misma; y en donde c) la hidromorfona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptables de la misma y la naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptables de la misma están presentes en la composición farmacéutica, en una relación de pesos en un intervalo de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:3, preferentemente de aproximadamente 2:1, aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:2 ó aproximadamente 1:3.

En una realización de este segundo aspecto, la composición puede comprender una matriz de liberación prolongada y/o un recubrimiento de liberación prolongada.

En un tercer aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica oral de liberación prolongada, que comprende al menos:

a) al menos un material de liberación prolongada;

b) al menos hidromorfona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptables de la misma y naloxona o una sal

o derivado farmacéuticamente aceptables de la misma; y en donde c) la composición farmacéutica después de un almacenamiento bajo condiciones de estrés, libera los agentes farmacéuticamente activos con sustancialmente la misma velocidad de liberación que antes de someter la composición farmacéutica a condiciones de estrés.

En un cuarto aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica oral de liberación prolongada, que comprende al menos:

a) al menos un material de liberación prolongada;

b) al menos hidromorfona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptables de la misma y naloxona o una sal

o derivado farmacéuticamente aceptables de la misma; y en donde c) la composición farmacéutica después de un almacenamiento bajo condiciones de estrés, tiene menos de un 2, 0% de sustancias totales relacionadas con hidromorfona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptables de la misma y/o relacionadas con naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptables de la misma.

En un quinto aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica oral de liberación prolongada, que comprende al menos:

a) al menos un material de liberación prolongada;

b) al menos hidromorfona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptables de la misma y naloxona o una sal

o derivado farmacéuticamente aceptables de la misma, y en donde c) la composición farmacéutica de liberación prolongada está tratada térmicamente.

En una primera variante de este quinto aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica oral de liberación prolongada, que comprende al menos:

a) al menos un material de liberación prolongada;

b) al menos hidromorfona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptables de la misma y naloxona o una sal

o derivado farmacéuticamente aceptables de la misma,

c) en donde el por lo menos un material de liberación prolongada y la hidromorfona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptables de la misma y naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptables de la misma, están combinados de manera que se forma una matriz de liberación prolongada; y

d) en donde la composición farmacéutica de liberación prolongada está tratada térmicamente.

En una segunda variante de este quinto aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica oral de liberación prolongada, que comprende al menos:

a) al menos un material de liberación prolongada;

b) al menos hidromorfona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptables de la misma y naloxona o una sal

o derivado farmacéuticamente aceptables de la misma;

c) en donde el por lo menos un material de liberación prolongada y la hidromorfona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptables de la misma y naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptables de la misma, están combinados de manera que se forma una matriz de liberación prolongada; y

d) en donde la composición farmacéutica de liberación prolongada está tratada térmicamente.

e) en donde al menos un material de liberación prolongada se aplica en forma de un recubrimiento de liberación prolongada que está dispuesto en la matriz de liberación prolongada; y

f) en donde la composición está opcionalmente curada.

El recubrimiento de liberación prolongada o bien puede estar dispuesto en cada matriz de liberación prolongada, si la matriz de liberación prolongada se elabora en forma de multiparticulados, tales como gránulos, o bien puede estar dispuesto en la formulación que comprende la matriz de liberación prolongada, si se comprimen, por ejemplo, multiparticulados de la matriz de liberación prolongada, tales como gránulos, en un comprimido. El recubrimiento...

1. Composición farmacéutica oral de liberación prolongada que comprende al menos:

a) al menos un material de liberación prolongada;

b) al menos hidromorfona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptables de la misma y naloxona o una sal

o derivado farmacéuticamente aceptables de la misma, estando presentes en la composición farmacéutica la hidromorfona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptables de la misma y naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptables de la misma en una relación en peso de aproximadamente 2:1, aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:2 ó aproximadamente 1:3.

2. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el al menos un material de liberación prolongada e hidromorfona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptables de la misma y naloxona o una sal

o derivado farmacéuticamente aceptables de la misma se combinan tal que se forma una matriz de liberación prolongada.

3. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el material de liberación prolongada se selecciona del grupo que comprende polímeros hidrófobos o hidrófilos, material derivado de proteínas, gomas, hidrocarburos sustituidos o no sustituidos, carbohidratos digeribles, ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres de glicerilo de ácidos grasos, aceites naturales y sintéticos y ceras naturales y sintéticas.

4. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el material de liberación prolongada es un éter de celulosa, un (co) polímero de base (met) acrílica y/o un alcohol graso.

5. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el material de liberación prolongada es un (co) polímero neutro de base (met) acrílica, un éter de celulosa hidrófobo y/o un alcohol graso.

6. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2, 3, 4, ó 5, en donde la composición farmacéutica comprende adicionalmente al menos un material de relleno, al menos un lubricante, al menos un aglutinante, al menos un modificador de la velocidad de liberación, al menos un agente esferonizante y/o al menos un agente de anti-pegajosidad.

7. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en donde dicho material de relleno es lactosa anhidra.

8. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6 ó 7, en donde como lubricantes se utilizan estearato de magnesio y/o talco.

9. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, 7, u 8, en donde como aglutinante se utiliza hidroxipropil celulosa

10. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9, en donde la matriz de liberación prolongada está tratada térmicamente.

11. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10, en donde el tratamiento térmico tiene lugar a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 30°C a aproximadamente 95°C y durante un tiempo en el intervalo de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 3 horas.

12. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11, en donde un recubrimiento de liberación prolongada está dispuesto sobre la matriz de liberación prolongada.

13. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12, en donde la composición libera los agentes farmacéuticamente activos con la siguiente velocidad de liberación in vitro cuando se mide utilizando el método de la paleta de la Farmacopea Europea en 500 ó 900 ml de Fluido gástrico simulado a 75 ó 100 rpm a 37ºC es:

en 1 hora: 25 a 55% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, en 2 horas: 45 a 75% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, en 3 horas: 55 a 85% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, en 4 horas: 60 a 90% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, en 6 horas: 70 a 100% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, en 8 horas: más del 85% en peso de los agentes farmacéuticamente activos, en 10 horas: más del 90% en peso de los agentes farmacéuticamente activos.

14. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ó 13, en donde la relación de la cantidad de los agentes farmacéuticamente activos liberada después de 0, 5, 1 ó 2 horas de disolución in vitro de la forma de dosificación en 500 ó 900 ml de Fluido Gástrico Simulado con hasta

40% de etanol utilizando el método de la paleta de la Farmacopea Europea a 75 ó 100 rpm a 37ºC en comparación con la cantidad de los agentes activos liberada después de 0, 5, 1 ó 2 horas de disolución in vitro de la forma de dosificación en 500 ó 900 ml de Fluido Gástrico Simulado con 0% de etanol utilizando el método de la paleta de la Farmacopea Europea a 75 ó 100 rpm a 37ºC es aproximadamente 2:1 ó menor, es aproximadamente 1, 5:1 ó menor, es aproximadamente 1:1 ó menor, aproximadamente 1:1, 2 ó menor, aproximadamente 1:1, 4 ó menor, aproximadamente 1:1, 6 ó menor, aproximadamente 1:1, 8 ó menor, aproximadamente 1:2 ó menor, aproximadamente 1:2, 5 ó menor aproximadamente 1:3 ó menor o aproximadamente 1:5 ó menor.

15. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ó 14, en donde la composición farmacéutica después de un almacenamiento bajo condiciones de estrés libera los agentes farmacéuticamente activos sustancialmente con la misma velocidad de liberación que antes de someter la composición farmacéutica a condiciones de estrés.

16. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ó 15, en donde la composición farmacéutica después de un almacenamiento bajo condiciones de estrés tiene menos de un 4% de sustancias totales relacionadas con hidromorfona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptables de la misma y/o relacionadas con naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptables de la misma.

17. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ó 16, en donde la composición farmacéutica es una formulación multiparticulada.

18. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 ó 17, en donde se utilizan clorhidrato de hidromorfona y clorhidrato de naloxona.

19. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ó 18, en donde se utiliza clorhidrato de hidromorfona en cantidades equivalentes a aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 16 mg, aproximadamente 24 mg, aproximadamente 32 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 48 mg o aproximadamente 64 mg de clorhidrato de hidromorfona anhidra.

20. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, ó 19, en donde se utiliza clorhidrato de naloxona en cantidades equivalentes a aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 16 mg, aproximadamente 24 mg, aproximadamente 32 mg, aproximadamente 48 mg, aproximadamente 64 mg, aproximadamente 96 mg, aproximadamente 128 ó aproximadamente 256 mg de clorhidrato de naloxona anhidra.

21. Método para elaborar una composición farmacéutica oral de liberación prolongada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, que comprende al menos las etapas de:

a) producir gránulos que comprenden al menos un material de liberación prolongada, al menos hidromorfona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptables de la misma y al menos naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptables de la misma,

b) opcionalmente seleccionar gránulos de la etapa a) de tamaño sustancialmente uniforme; c) opcionalmente añadir material de liberación prolongada adicional; d) opcionalmente comprimir dichos gránulos de la etapa a) , b) o c) para obtener una composición farmacéutica

oral de liberación prolongada en forma de un comprimido;

e) opcionalmente tratar térmicamente dichos gránulos comprimidos de las etapas a) , b) , c) o d) ;

f) opcionalmente recubrir con un recubrimiento de liberación prolongada;

g) opcionalmente curar la composición.

22. Método de acuerdo con la reivindicación 20, en donde la etapa a) comprende las siguientes etapas: aa) mezclar un material de liberación prolongada con al menos hidromorfona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptables de la misma y al menos naloxona o una sal o derivado farmacéuticamente aceptables de la misma y opcionalmente con al menos un material de relleno, al menos un lubricante, al menos un aglutinante, al menos un modificador de la velocidad de liberación, al menos un agente esferonizante y/o al menos un agente de anti-pegajosidad;

ab) granular en seco o extruir dicha mezcla de la etapa aa) para obtener gránulos; ac) opcionalmente secar dichos gránulos de la etapa ab) .

23. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21 ó 22, en donde el tratamiento térmico tiene lugar a una humedad ambiente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 40°C a aproximadamente 90°C y durante un tiempo en el intervalo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 90 minutos.

24. Composición farmacéutica oral de liberación prolongada, obtenible por un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23.

Figura 1

a)

Núcleo de comprimido no tratado b)

Núcleo de comprimido tratado térmicamente @ 55C durante 30 mins Figura 2