Composiciones farmacéuticas acuosas que contienen complejos de borato-poliol.

Una composición oftálmica multidosis que comprende:

un primer poliol,

estando el primer poliol seleccionado de entre manitol, sorbitol o una combinación de losmismos, en la que el primer poliol es al menos el 0,25, pero menos del 0,5 % p/v de la composición;

un segundo poliol, estando el segundo poliol seleccionado de entre propilenglicol, glicerina o una combinación delos mismos, en la que el segundo poliol es al menos del 0,3, pero menos del 1,2 % p/v de la composición;

borato, en la que el borato es al menos el 0,25 % p/v de la composición, pero menos del 0,35 % p/v de lacomposición;

conservante antimicrobiano, en la que el conservante es superior al 0,0007, pero inferior al 0,0015 % p/v de lacomposición y en la que el conservante es un compuesto de amonio cuaternario polimérico;

travoprost; y

agua;

en la que el pH de la composición es de 6,4 a 7,2.

Composiciones farmacéuticas acuosas que contienen complejos de borato-poliol

Referencia cruzada a solicitud relacionada La presente solicitud reivindica prioridad en base a la solicitud de patente provisional de EE.UU. Nº de serie 61/037.137 presentada el 17 de marzo de 2008.

Campo técnico de la invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen complejos de borato-poliol para mejorar la conservación de las composiciones. Más concretamente, la presente invención se refiere a composiciones oftálmicas multidosis que contienen dos o más polioles diferentes en combinación con borato y un conservante.

Antecedentes de la invención La presente invención se dirige a composiciones farmacéuticas formuladas de modo que tengan suficiente actividad antimicrobiana para cumplir los requisitos en materia de eficacia de conservación de la Farmacopea estadounidense ("USP") y las directrices análogas en otros países. La capacidad para lograr la conservación se basa en una combinación única de componentes de formulación y, en particular, en el uso de dos o más polioles diferentes en combinación con borato.

Muchas composiciones farmacéuticas están obligadas a ser estériles (es decir, sustancialmente libres de bacterias, hongos y otros microorganismos patógenos) . Los ejemplos de dichas composiciones incluyen: soluciones y suspensiones que se inyectan en el cuerpo de seres humanos u otros mamíferos; cremas, lociones, soluciones u otros preparados que se aplican tópicamente en heridas, abrasiones, quemaduras, sarpullidos, incisiones quirúrgicas u otras afecciones en las que la piel no está intacta; y diversos tipos de composiciones que se aplican bien directamente en el ojo (por ejemplo, lágrimas artificiales, soluciones de irrigación y productos farmacológicos) o que se aplican a dispositivos que entrarán en contacto con el ojo (por ejemplo, lentes de contacto) .

Los anteriores tipos de composiciones se pueden fabricar en condiciones estériles por medio de procedimientos que son muy conocidos por los expertos en la materia. Sin embargo, una vez que se ha abierto el envase de un producto, de modo que la composición contenida en el mismo queda expuesta a la atmósfera y a otras fuentes de posible contaminación microbiana (por ejemplo, las manos de un paciente humano) , la esterilidad del producto se puede ver comprometida. Dichos productos, por lo general, son utilizados múltiples veces por el paciente y, por lo tanto, con frecuencia se dice que son de naturaleza "multidosis".

Debido a la exposición repetida y frecuente de los productos multidosis al riesgo de contaminación microbiana, es necesario emplear un medio para evitar que se produzca dicha contaminación. El medio empleado puede ser: (i) un agente químico que impida la proliferación de microbios en una composición, que se denomina en el presente documento "conservante antimicrobiano"; o (ii) un sistema de envasado que impida o reduzca el riesgo de que los microbios alcancen una composición farmacéutica dentro de un recipiente.

Las composiciones oftálmicas multidosis anteriores, en general, contenían uno o más conservantes antimicrobianos para evitar la proliferación de bacterias, hongos y otros microbios. Dichas composiciones pueden entrar en contacto con la córnea bien directa o indirectamente. La córnea es particularmente sensible a agentes químicos exógenos. Por consiguiente, para minimizar los posibles efectos nocivos en la córnea, se prefieren usar conservantes antimicrobianos que sean relativamente no tóxicos para la córnea y usar dichos conservantes a concentraciones relativamente bajas.

A veces, es complicado alcanzar un equilibrio entre la eficacia antimicrobiana y los posibles efectos tóxicos de los conservantes antimicrobianos. Más concretamente, la concentración de un agente antimicrobiano necesario para proteger las formulaciones oftálmicas de la contaminación microbiana podría dar lugar a efectos toxicológicos en la córnea y/o en otros tejidos oftálmicos. En general, el uso de concentraciones inferiores de agentes antimicrobianos ayuda a reducir el potencial de dichos efectos toxicológicos, pero las concentraciones inferiores pueden ser insuficientes para lograr el nivel requerido de eficacia biocida (es decir, conservación antimicrobiana) .

El uso de un nivel inadecuado de conservación antimicrobiana podría dar lugar a una contaminación microbiana. Dicha contaminación, por lo general, no es deseable para la mayoría de los sistemas biológicos, especialmente, para el ojo humano.

Por lo tanto, existe la necesidad de un medio que mejore la actividad de los agentes antimicrobianos de modo que se puedan utilizar concentraciones bajas de los agentes sin aumentar la posibilidad de que se produzcan efectos toxicológicos o de someter a los pacientes a riesgos no deseados de contaminación microbiana ni a las infecciones oftálmicas resultantes.

En general, las composiciones oftálmicas se formulan en forma de soluciones tamponadas isotónicas. Las composiciones oftálmicas particularmente deseadas son aquellas que contienen borato o complejos de borato-poliol. Ejemplos de dichas composiciones se divulgan en las patentes de EE.UU. Nº 6.503.497; 6.011.062; 6.849.253; 5.603.929; 5.653.972; 5.849.792; y 5.631.287, estando todas ellas incorporadas en el presente documento por referencia para todos los fines.

En general, se sabe que los complejos de borato-poliol se pueden usar en composiciones oftálmicas para aumentar la actividad antimicrobiana en presencia de un conservante, tal como un amonio cuaternario polimérico; véanse las patentes de EE.UU. Nº 5.505.953; 5.811.466; 6.143.799; y 6.365.636, estando también todas ellas incorporadas en el presente documento por referencia para todos los fines. También se ha demostrado que el aumento de las cantidades de poliol, tal como sorbitol o manitol, puede aumentar significativamente la actividad antimicrobiana, incluso cuando se emplean cantidades relativamente bajas de borato. Sin embargo, el manitol y el sorbitol también pueden afectar a la resistencia a la normalización del pH de la lágrima tras la instilación de las composiciones en el ojo.

En general, el componente de borato (por ejemplo, ácido bórico) de estos complejos puede proporcionar a la composición oftálmica una resistencia significativa a la normalización del pH de la lágrima. En general, es deseable que estas composiciones oftálmicas presenten al menos algún grado de tamponamiento, de modo que el pH natural de las composiciones no cambie significativamente con el tiempo. Sin embargo, también es posible que las composiciones presenten un grado indeseablemente alto de tamponamiento de modo que, cuando se aplican, pueden causar el lagrimeo del ojo e incomodidad en el mismo, ya que el ojo intenta mantener su propio pH. Por lo tanto, se desea minimizar la resistencia de las composiciones a la normalización del pH de la lágrima tras su aplicación. Los polioles anteriormente mencionados, en particular, el manitol, sorbitol o ambos, pueden mejorar considerablemente la resistencia a la normalización del pH de la lágrima del componente de borato. Así pues, con el fin de mantener los niveles deseados de tamponamiento, por lo general, es deseable mantener concentraciones relativamente bajas de estos polioles en presencia de borato. No obstante, dichas concentraciones inferiores pueden limitar o reducir la actividad antimicrobiana de las composiciones oftálmicas.

En vista de lo anterior, sería particularmente deseable proporcionar una composición oftálmica que incluya complejo de borato-poliol y que presente una mejora en el tamponamiento, la actividad antimicrobiana, la eficacia conservante o en cualquier combinación de los mismos.

Sumario de la invención La presente invención se dirige a una composición oftálmica multidosis. La composición incluye dos o más polioles diferentes que incluyen un primer poliol y un segundo poliol. El primer poliol se selecciona de entre bien manitol o sorbitol, o una combinación de los dos, y el segundo poliol se selecciona de entre bien glicerina o propilenglicol, o una combinación de los mismos. La composición también incluye una cantidad eficaz de borato. La composición es acuosa y cumple preferentemente los criterios de Ph. Eur. A o Ph. Eur. B. La composición también incluye un compuesto de amonio cuaternario polimérico como conservante antimicrobiano.

Descripción detallada de la invención La presente invención se basa en el suministro de dos o más polioles diferentes en presencia de borato para proporcionar una composición oftálmica que presente un tamponamiento deseado y una actividad antimicrobiana deseada. Por lo tanto, la composición oftálmica incluye... [Seguir leyendo]

1. Una composición oftálmica multidosis que comprende:

un primer poliol, estando el primer poliol seleccionado de entre manitol, sorbitol o una combinación de los mismos, en la que el primer poliol es al menos el 0, 25, pero menos del 0, 5 % p/v de la composición; un segundo poliol, estando el segundo poliol seleccionado de entre propilenglicol, glicerina o una combinación de los mismos, en la que el segundo poliol es al menos del 0, 3, pero menos del 1, 2 % p/v de la composición; borato, en la que el borato es al menos el 0, 25 % p/v de la composición, pero menos del 0, 35 % p/v de la composición; conservante antimicrobiano, en la que el conservante es superior al 0, 0007, pero inferior al 0, 0015 % p/v de la composición y en la que el conservante es un compuesto de amonio cuaternario polimérico; travoprost; y agua; en la que el pH de la composición es de 6, 4 a 7, 2.

2. Una composición según la reivindicación 1, en la que la composición satisface Ph. Eur. A, Ph. Eur. B o ambos.

3. Una composición según la reivindicación 1 o 2, en la que el conservante incluye policuaternio-1.

4. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que la composición está sustancialmente libre de cualquier agente que contiene cloro.

5. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que la composición está sustancialmente libre de cualquier cloruro de benzalconio.

6. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 que comprende además un tensioactivo.

7. Una composición según la reivindicación 6, en la que el tensioactivo es HCO-40.

8. Una composición según la reivindicación 6, en la que el HCO-40 es al menos el 0, 03, pero menos del 0, 5 % p/v de la composición.

9. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la que la resistencia proporcionada por la composición a la normalización del pH de la lágrima tras la instilación en el ojo es inferior a 15 ∀l de NaOH 1 M/ml de composición, preferentemente inferior a 10 ∀l de NaOH 1 M/ml de composición.

10. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la que el primer poliol es manitol.

11. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la que el segundo poliol es propilenglicol.

12. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-11 que comprende además cloruro de sodio.

13. Una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en la que la composición es para ser suministrada en forma de gotas directamente en el ojo.