Composiciones cosméticas o farmacéuticas que comprenden inhibidores de metaloproteinasa.

Un péptido de fórmula general (I)

R1-AA1-AA2-AA3-AA4-R2

sus estereoisómeros,

mezclas de los mismos, o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables,

caracterizadoporque:

AA1 es -Arg-;

AA2 se selecciona del grupo formado por -His- y -Asn-;

AA3 se selecciona del grupo formado por -His- y -Arg-;

AA4 es -Cit-;

R1 se selecciona del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o nosustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o nosustituido, aralquilo sustituido o no sustituido y R5-CO-; y

R2 se selecciona del grupo formado por -NR3R4, -OR3 y -SR3;

donde R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o nosustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o nosustituido, arilo sustituido o no sustituido, y aralquilo sustituido o no sustituido;

donde R5 se selecciona del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilosustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido ono sustituido y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido.

Composiciones cosméticas o farmacéuticas que comprenden inhibidores de metaloproteinasa

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a péptidos capaces de inhibir la actividad de las metaloproteasas de matriz (MMP) y a composiciones cosméticas o farmacéuticas que contienen dichos péptidos de utilidad en el tratamiento y/o cuidado de la piel, mucosas y/o cuero cabelludo, preferentemente para el tratamiento y/o cuidado de aquellas condiciones, desórdenes y/o patologías de la piel, mucosas y/o cuero cabelludo que son consecuencia de una sobreexpresión de las MMP o de un aumento de la actividad de las MMP.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La piel está compuesta de dos capas: la epidermis y la dermis. La capa más externa es la epidermis, que está compuesta mayoritariamente por queratinocitos, melanocitos y células de Langerhans, y su función básica es retener el agua del cuerpo, ejercer de mecanismo de barrera frente a agentes químicos dañinos así como frente a organismos patógenos y llevar a cabo los procesos de renovación celular. La capa más interna, la dermis, formada por fibroblastos, adipocitos y macrófagos, está unida fuertemente a la epidermis a través de la membrana basal, y contiene numerosas terminaciones nerviosas que proporcionan las sensaciones de tacto y temperatura. Alberga también los folículos pilosos, glándulas sudoríparas, glándulas sebáceas, glándulas apocrinas y vasos sanguíneos, y una de sus funciones principales es mantener la elasticidad y apariencia de la piel.

En la dermis se encuentra también la matriz extracelular, formada por un conjunto de proteínas extracelulares (proteínas fibrosas, glicoproteínas y proteoglicanos) que tiene como función clave la de mantener la estructura de la piel. El correcto funcionamiento y desarrollo de los tejidos depende de que la formación de la matriz extracelular y regulación de sus componentes sea correcta [Wiberg C., Klatt A.R., Wagener R., Paulsson M., Bateman J.F., Heinegard D. y Morgelin M. (2003) “Complexes of matrilin-1 and biglycan or decorin connect collagen VI microfibrils to both collagen II and aggrecan” J. Biol. Chem. 278:37698-37704]. Las dos proteínas fibrosas más importantes de la matriz extracelular son el colágeno y la elastina, responsables de las propiedades mecánicas de los tejidos, como la capacidad de resistir la tensión, compresión, extensibilidad y torsión. Los proteoglicanos tienen una función estructural y metabólica, mientras que las glicoproteínas, junto con los proteoglicanos, sirven de puentes de unión entre los componentes de la matriz y las células [Aumailley M. y Gayraud B. (1998) “Structure and biological activity of the extracellular matrix” J. Mol. Med. 76:253-265; Culav E.M., Clark C.H. y Merrilees M.J. (1999) “Connective tissues: matrix composition and its relevance to physical therapy” Phys. Ther. 79:308-319; Scott J.E. (2003) “Elasticity in extracellular matrix 'shape modules' of tendon, cartilage, etc. A sliding proteoglycan-filament model” J. Physiol. 553:335-343].

Los colágenos son una familia de proteínas fibrosas de la matriz extracelular que constituyen un 25% del total de la masa proteica en mamíferos. Se han clasificado en más de 20 familias, todas con características individuales que cumplen funciones específicas en distintos tejidos.

La característica principal del colágeno es su estructura helicoidal formada por asociación de tres cadenas polipeptídicas, ricas en glicina y prolina. Las alteraciones en su composición de aminoácidos provocan una disfunción y pérdida de sus propiedades mecánicas [Culav E.M., Clark C.H. y Merrilees M.J. (1999) “Connective tissues: matrix composition and its relevance to physical therapy” Phys. Ther. 79:308-319]. Estas cadenas polipeptídicas pueden asociarse entre ellas formando las fibrillas, que presentan un diámetro de 10-300nm y una longitud de hasta varios cientos de micrómetros en tejidos maduros. Estas fibrillas a menudo agregan en estructuras mayores, como haces de cables, que pueden verse por microscopia electrónica como fibras de colágeno de varios micrómetros de diámetro. A este proceso se le conoce como fibrilogénesis [Aumailley M. y Gayraud B. (1998) “Structure and biological activity of the extracellular matrix” J. Mol. Med. 76:253-265]. No todos los colágenos tienen la capacidad de formar fibrillas; sólo los colágenos tipo I, II, III, V y XI, a los que se conoce como colágenos fibrilares.

La dermis de un adulto está formada básicamente por los colágenos fibrilares de tipo I, III y V. Los colágenos de tipo I representan un 80-90% del total de colágeno de la dermis. Generalmente las fibras de colágeno de tipo I presentan un diámetro mayor, una característica que se correlaciona con su capacidad de soportar una mayor carga mecánica. El colágeno de tipo III juega un papel en la extensibilidad del tejido, y con el paso de los años es reemplazado por moléculas de colágeno de tipo I, proceso responsable parcialmente de que las pieles maduras sean menos extensibles que las infantiles. El colágeno de tipo V se asocia con el de tipo I y III regulando el diámetro de las fibrillas [“The Biology of the Skin”, Freinkel R.K. y Woodley D.T., eds. The Parthenon Publishing Group, 2001; Culav E.M., Clark C.H. y Merrilees M.J. (1999) “Connective tissues: matrix composition and its relevance to physical therapy” Phys. Ther. 79:308-319].

Las fibras de colágeno se encuentran en proceso de renovación constante, pero dicha renovación decrece con la edad, comportando un adelgazamiento de la dermis. Además, aunque la organización de las fibras de colágeno confiere a la red de colágeno de gran resistencia, las fibras de colágeno son sensibles a ciertos enzimas conocidos como metaloproteasas de matriz (MMP) . Las MMP son miembros de una familia de enzimas proteolíticos (endoproteasas) que tienen un átomo de zinc coordinado con tres residuos de cisteína y un residuo de metionina en su centro activo y que pueden, colectivamente, degradar los componentes macromoleculares de la matriz extracelular y de las capas basales a pH neutro (colágeno, elastina, etc.) .

La familia de las metaloproteasas de matriz se clasifica en función de su semejanza estructural y su especificidad de sustrato [Woessner J.F. (1991) “Matrix metalloproteinases and their inhibitors in connective tissue remodeling” Faseb

J. 5:2145-2154; Miyazaki K. y Higashi S. (1996) “Matrix metalloproteinases: their structures and functions, with special reference to their roles in tumor invasion and metastasis" Seikagaku 68:1791-1807]. Dentro de la familia de las MMP se encuentran las colagenasas que degradan el colágeno fibrilar (MMP-1 o colagenasa intersticial, MMP-8 o colagenasa de neutrófilos, MMP-13 o colagenasa 3) , las gelatinasas que degradan el colágeno de tipo IV o cualquier forma de colágeno desnaturalizado (MMP-2 o gelatinasa A de 72kDa y MMP-9 o gelatinasa B de 92kDa) , las estromelisinas cuyo amplio espectro de actividad está dirigido a las proteínas de la matriz extracelular tales como glicoproteínas como la fibronectina o la laminina y a proteoglicanos entre otros (MMP-3 o estromelisina 1, MMP-10 o estromelisina 2 y MMP-11 o estromelisina 3) , matrilisina (MMP-7) , metaloelastasa (MMP-12) o las metaloproteasas de membrana (MMP-14, MMP-15, MMP-16 y MMP-17) .

Las metaloproteasas se producen y secretan en una forma inactiva (proenzima) , que se activa posteriormente en el entorno extracelular por pérdida de la región propeptídica de su secuencia. Los miembros de esta familia de proteínas se pueden activar unos a otros. La regulación de la actividad de las MMP puede tener lugar de distintos modos: regulando la expresión de los genes (transcripción y traslación) , regulando la activación de la forma inactiva o actuando localmente sobre la forma activa.

Las MMP juegan un papel importante en diversas condiciones y/o desórdenes de la piel, mucosas y/o cuero cabelludo en los que se da una degradación o destrucción de las proteínas extracelulares [Kahari V.M. y Saarialho-Kere U. (1997) “Matrix metalloproteinases in skin” Exp. Dermatol. 6:199-213]. Entre las distintas patologías descritas en las que se da una sobreexpresión de las MMP o un aumento de la actividad de las MMP en las células del tejido conectivo se encuentran las úlceras crónicas [Miyoshi H., Kanekura T., Aoki T. y Kanzaki T. (2005) “Beneficial effects of tissue inhibitor of metalloproteinases-2 (TIMP-2) on chronic dermatitis” J. Dermatol. 32:346-353], psoriasis [Flisiak I., Mysliwiec H. y Chodynicka B. (2005) “Effect of psoriasis treatment on plasma concentrations of metalloproteinase-1 and tissue... [Seguir leyendo]

1. Un péptido de fórmula general (I)

R1-AA1-AA2-AA3-AA4-R2

(I)

sus estereoisómeros, mezclas de los mismos, o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque:

AA1 es -Arg-;

AA2 se selecciona del grupo formado por -His- y -Asn-;

AA3 se selecciona del grupo formado por -His- y -Arg-;

AA4 es -Cit-;

R1 se selecciona del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido y R5-CO-; y

R2 se selecciona del grupo formado por -NR3R4, -OR3 y -SR3;

donde R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, y aralquilo sustituido o no sustituido;

donde R5 se selecciona del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido.

2. Péptido según la reivindicación 1, caracterizado porque AA2 es –His- y AA3 es –His- .

3. Péptido según la reivindicación 2, caracterizado porque AA2 es -Asn- y AA3 es –Arg-.

4. Péptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque R1 es H, acetilo, lauroilo, miristoilo

o palmitoilo, AA1 es -L-Arg-, AA2 es -L-His-, AA3 es -L-His-, AA4 es -L-Cit, y R2 es -NR3R4 o -OR3 donde R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, grupos metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo.

5. Péptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3, caracterizado porque R1 es H, acetilo, lauroilo, miristoilo o palmitoilo, AA1 es -L-Arg-, AA2 es -L-Asn-, AA3 es -L-Arg-, AA4 es -L-Cit, y R2 es -NR3R4 o -OR3 donde R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, grupos metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo.

6. Procedimiento de obtención de un péptido de fórmula general (I) , sus estereoisómeros, mezclas de los mismos, o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque se realiza en fase sólida o en solución.

7. Composición cosmética o farmacéutica que comprende una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de al menos un péptido de fórmula general (I) , sus estereoisómeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y al menos un excipiente

o adyuvante cosmética o farmacéuticamente aceptable.

8. Composición cosmética o farmacéutica según la reivindicación 7, caracterizada porque el péptido de fórmula general (I) , sus estereoisómeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, se encuentra incorporado a un vehículo o a un sistema de liberación sostenida cosmética o farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo formado por liposomas, liposomas mixtos, milicápsulas, microcápsulas, nanocápsulas, esponjas, ciclodextrinas, vesículas, micelas, micelas mixtas de tensioactivos, micelas mixtas

fosfolípido-tensioactivo, miliesferas, microesferas, nanoesferas, lipoesferas, microemulsiones, nanoemulsiones, milipartículas, micropartículas, nanopartículas y nanopartículas sólidas lipídicas, y/o se absorbe en un polímero orgánico sólido o soporte sólido cosmética o farmacéuticamente aceptable, seleccionado del grupo que consiste en polvos de talco, bentonita, sílice, almidón y maltodextrina.

9. Composición cosmética o farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 8, caracterizada porque se selecciona del grupo formado por cremas, emulsiones múltiples, composiciones anhidras, dispersiones acuosas, aceites, leches, bálsamos, espumas, lociones, geles, geles crema, soluciones hidroalcohólicas, soluciones hidroglicólicas, linimentos, sueros, jabones, champús, acondicionadores, serums, ungüentos, mousses, pomadas, polvos, barras, lápices, vaporizadores, aerosoles, cápsulas, cápsulas de gelatina, comprimidos, comprimidos recubiertos de azúcar, polvos, formas granuladas, gomas de mascar, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, films de polisacáridos, jaleas y gelatina.

10. Composición cosmética o farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 8, caracterizada porque es un producto seleccionado del grupo formado por correctores de ojeras, fondos de maquillaje, lociones desmaquillantes, leches desmaquillantes, sombras de ojos, barras de labios, brillos labiales, protectores labiales y polvos.

11. Composición cosmética o farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 8, caracterizada porque el péptido de fórmula general (I) , sus estereoisómeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, se encuentra incorporado en un tejido, un tejido-no-tejido o un producto sanitario.

12. Composición cosmética o farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, caracterizada porque comprende adicionalmente una cantidad cosmética o farmacéuticamente eficaz de al menos un agente activo seleccionado del grupo formado por agentes inhibidores de las metaloproteasas de matriz, agentes estimuladores o inhibidores de la síntesis de melanina, agentes blanqueantes o despigmentantes, agentes propigmentantes, agentes autobronceantes, agentes antienvejecimiento, agentes inhibidores de la NO-sintasa, agentes antioxidantes, agentes capturadores de radicales libres y/o anti-contaminación atmosférica, agentes anti-glicación, agentes emulsionantes, emolientes, disolventes orgánicos, propelentes líquidos, acondicionadores de la piel, humectantes, sustancias que retienen la humedad, alfahidroxiácidos, betahidroxiácidos, hidratantes, enzimas epidérmicas hidrolíticas, vitaminas, pigmentos o colorantes, tintes, polímeros gelificantes, espesantes, tensioactivos, suavizantes, agentes antiarrugas, agentes capaces de disminuir o tratar las bolsas bajo los ojos, agentes exfoliantes, agentes antimicrobianos, agentes antifúngicos, agentes fungistáticos, agentes bactericidas, agentes bacteriostáticos, agentes estimuladores de la síntesis de macromoléculas dérmicas o epidérmicas y/o capaces de inhibir o prevenir su degradación, agentes estimuladores de la síntesis de colágeno, agentes estimuladores de la síntesis de elastina, agentes estimuladores de la síntesis de decorina, agentes estimuladores de la síntesis de laminina, agentes estimuladores de la síntesis de defensinas, agentes estimuladores de la síntesis de chaperonas, agentes estimuladores de la síntesis de aquaporinas, agentes estimuladores de la síntesis de ácido hialurónico, agentes estimuladores de la síntesis de lípidos y componentes del estrato córneo, agentes estimuladores de la síntesis de ceramidas, agentes inhibidores de la degradación de colágeno, agentes inhibidores de la degradación de elastina, agentes estimuladores de la proliferación de fibroblastos, agentes estimuladores de la proliferación de queratinocitos, agentes estimuladores de la proliferación de adipocitos, agentes estimuladores de la proliferación de melanocitos, agentes estimuladores de la diferenciación de queratinocitos, agentes estimuladores de la diferenciación de adipocitos, agentes inhibidores de la acetilcolinesterasa, agentes dermorelajantes, agentes estimuladores de la síntesis de glicosaminoglicanos, agentes reparadores del ADN, agentes protectores del ADN, agentes anti-prúrito, agentes para el tratamiento o cuidado de pieles sensibles, agentes reafirmantes, agentes anti-estrías, agentes astringentes, agentes reguladores de la producción de sebo, agentes estimuladores de la lipólisis, agentes anticelulíticos, agentes estimuladores de la cicatrización, agentes coadyuvantes de la cicatrización, agentes estimuladores de la reepitelización, agentes coadyuvantes de la reepitelización, factores de crecimiento de citoquinas, agentes calmantes, agentes antiinflamatorios, agentes que actúen sobre la circulación capilar y/o la microcirculación, agentes estimuladores de la angiogénesis, agentes inhibidores de la permeabilidad vascular, agentes que actúen sobre el metabolismo de las células, agentes destinados a mejorar la unión dermis-epidermis, agentes inductores del crecimiento del cabello, agentes inhibidores del crecimiento del cabello, conservantes, perfumes, agentes quelantes, extractos vegetales, aceites esenciales, extractos marinos, agentes provenientes de un procedimiento de biofermentación, sales minerales, extractos celulares y filtros solares (agentes fotoprotectores de naturaleza orgánica o mineral activos contra los rayos ultravioleta A y/o B) , o mezclas de ellos

13. Uso de un péptido de fórmula general (I) , sus estereoisómeros, mezclas de los mismos o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la preparación de una composición cosmética o farmacéutica para el tratamiento y/o cuidado de la piel, mucosas, y/o cuero cabelludo.

14. Uso según la reivindicación 13 en el que el tratamiento y/o cuidado consiste en la inhibición al menos una de las metaloproteasas de matriz de la piel, mucosas y/o cuero cabelludo.

15. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 14 para el tratamiento y/o cuidado de aquellas condiciones, desórdenes y/o patologías de la piel, mucosas y/o cuero cabelludo que son consecuencia de una sobreexpresión de las metaloproteasas de matriz o de un aumento de la actividad de las metaloproteasas de matriz.