Composiciones antiincrustantes, antimicrobianas y antitrombogénicas de injerto desde la superficie.

Una composición que comprende un sustrato, que comprende opcionalmente una capa de base inmovilizada en el sustrato,

habiéndose enlazado de forma covalente al sustrato o la capa de base un material polimérico antiincrustante, en la que el material polimérico se injerta desde el interior del sustrato o la capa de base cuando esta está presente, comprendiendo dicha composición un iniciador de polimerización embebido en el sustrato, o la capa de base cuando esta está presente.

Composiciones antiincrustantes, antimicrobianas y antitrombogénicas de injerto desde la superficie

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Se han investigado muchos materiales diferentes que se resisten a la adsorción de proteínas no específicas. Entre las especies químicas usadas para este fin se incluyen, pero no se limitan a: poliéteres (por ejemplo, polietilenglicol) , polisacáridos como dextrano, polímeros hidrófilos como polivinilpirrolidona o hidroxietilmetacrilato, heparina, iones bipolares intramoleculares o materiales de carga mixta, y grupos aceptores de enlaces de hidrógeno como los descritos en la patente de EE.UU. nº 7.276.286. La capacidad de estos materiales para impedir la adsorción de proteínas varía enormemente entre las distintas especies químicas. De estos materiales, sólo algunos se resisten a la incrustación en el grado requerido para aplicación in vivo a corto plazo. Sin embargo, los pocos materiales apropiados para aplicación a corto plazo, cuando se usan durante periodos de tiempo prolongados en medios complejos o in vivo, muestran una incrustación o degradación del material importantes, lo que los hace inadecuados para aplicaciones a largo plazo. Además, las superficies recubiertas con materiales que se resisten a la degradación in vivo a menudo son propensos a una disminución apreciable en la resistencia a la incrustación con el tiempo.

El documento WO-2007/024.393 describe el injerto de sulfobetaína y carboxibetaína a partir de monocapas autoensambladas en sustratos de oro o a partir de grupos sililo en sustratos de vidrio usando polimerización de radicales libres por transferencia atómica (ATRP) . El oro y el vidrio no son sustratos apropiados para muchos dispositivos médicos usados in vivo. Las monocapas autoensambladas, como, por ejemplo, monocapas con base de tiol, pueden ser inestables dado que el grupo tiol no está unido de forma estable al sustrato.

La patente de EE.UU. nº 6.358.557 para Wang y col. describe la polimerización por injerto de superficies de sustrato, pero no con alta densidad de un material polimérico altamente antiincrustante. Se usa un iniciador térmico para iniciar la polimerización, normalmente a temperaturas de más de 85 °C. Dichas temperaturas en general no son adecuadas para muchos dispositivos médicos, como catéteres de poliuretano de paredes finas. Además, el procedimiento de "adición de sal" descrito no es adecuado en general para injerto de polímeros como, por ejemplo, polímeros iónicos bipolares.

Jian y col., Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 28, 1-9 (2003) describen la modificación superficial de poli (éter uretano) segmentado por injerto de monómero iónico bipolar de sulfamonio, pero no con una alta densidad de material antiincrustante. Los materiales resultantes no son suficientemente antiincrustantes para ser útiles en aplicaciones para dispositivos médicos.

El documento WO-2008/083.390 describe superficies y materiales antiincrustantes de función dual, procedimientos para la preparación de las superficies y materiales y dispositivos que incluyen las superficies y materiales. Las superficies de función dual son superficies antiincrustantes que se resisten a la adsorción de proteínas no específicas y a la adhesión celular. Las superficies y materiales de función dual incluyen biomoléculas acopladas de forma covalente, como ligandos de unión diana que importan una actividad biológica específica a los mismos.

Por tanto, un objeto de la invención es proporcionar recubrimientos poliméricos antiincrustantes para diversos sustratos, como polímeros y óxidos metálicos, que conserven su actividad en presencia de proteínas de la sangre y/o in vivo debido a estructuras moleculares mejoradas, y que permitan la acción cooperativa de agentes inmovilizados y especies químicas resistentes a proteínas que muestren resistencia a la adsorción de proteínas no específicas.

Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar composiciones antiincrustantes que contengan una alta densidad de material polimérico antiincrustante y/o en las que la distancia de cadena entre polímeros de los materiales poliméricos antiincrustantes reduzca la penetración de moléculas incrustantes en el recubrimiento antiincrustante.

Una forma de realización adicional de la invención consiste en proporcionar procedimientos de injerto desde la superficie (“graft-from”) de recubrimiento de superficies formadas por biomateriales en los que el injerto se inicia desde el interior de los biomateriales para proporcionar materiales con una alta densidad y estabilidad de polímero antiincrustante.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

En la presente memoria descriptiva se describen sustratos, recubiertos opcionalmente con una capa de base, que han sido injertados a partir de uno o más materiales antiincrustantes. Los recubrimientos antiincrustantes con diversas especies químicas de anclaje o especies químicas de cadenas principales de polímeros proporcionan un enfoque alternativo al desarrollo de recubrimientos antiincrustantes altamente eficientes, biocompatibles y biorreactivos. En una forma de realización, los recubrimientos no son lixiviantes. Los recubrimientos de superficies y los materiales convencionales resistentes a la incrustación o antiincrustantes son propensos a la incrustación durante la exposición prolongada a medios complejos y/o entornos in vivo.

Usando las especies químicas descritas en la presente memoria descriptiva, los materiales poliméricos antiincrustantes pueden injertarse a partir de una diversidad de materiales de sustrato, en particular sustratos metálicos y poliméricos y/o capas de base poliméricas. Los recubrimientos poliméricos resultantes son generalmente más gruesos que los recubrimientos basados en monocapas autoensambladas y así cubren mejor los defectos e irregularidades de los biomateriales comerciales, incluyendo polímeros y metales, de manera que los recubrimientos antiincrustantes son eficaces en medios complejos y/o in vivo.

Las técnicas de injerto desde la superficie (“graft-from”) pueden producir densidades superficiales más altas del material antiincrustante que las formulaciones de injerto hacia la superficie (“graft-to”) . Pueden introducirse altas concentraciones de iniciador de polimerización en el sustrato o la capa de base, por ejemplo, hinchando el sustrato o capa de base en presencia del iniciador. Las altas concentraciones de iniciador en y/o sobre el sustrato y/o la capa de base pueden proporcionar una alta densidad de cadenas de polímero en la superficie. En una forma de realización, la densidad de las cadenas de polímero en la superficie es de aproximadamente 0, 5 !g/cm2 a aproximadamente 5 mg/cm2, de aproximadamente 1 !g/cm2 a 100 !g/cm2, o de aproximadamente 2 !g/cm2 a 50 !g/cm2. En una forma de realización alternativa, la distancia entre cadenas entre polímeros reduce la penetración de materiales incrustantes en el material de recubrimiento.

Los procedimientos de injerto desde la superficie pueden usarse para producir polímeros anclados de forma covalente que presentan la mayor uniformidad de grupos antiincrustantes y deben mostrar el más alto grado de actividad antiincrustante. Los recubrimientos pueden injertarse a partir de sustratos con diversas formas, incluyendo estructuras porosas y tubulares.

Las composiciones descritas en la presente memoria descriptiva ofrecen una resistencia mayor preferentemente que el 50 %, el 55 %, el 60 %, el 65 %, el 70 %, el 75 %, el 80 %, el 85 %, el 90 %, el 95 %, el 99 %

o el 99, 9 % de la adsorción de proteína desde la solución, por ejemplo, solución salina con tampón de fosfato (PBS) que contiene proteínas, medios, suero o in vivo en relación con un control no recubierto durante 1 día, 7 días, 14, 21, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 365 ó 1.000 días.

Las composiciones descritas en la presente memoria descriptiva son estables durante periodos de tiempo prolongados, conservando al menos el 25 %, el 30 %, el 35 %, el 40 %, el 45 %, el 50 %, el 55 %, el 60 %, el 65 %, el 70 %, el 75 %, el 80 %, el 85 %, el 90 %, el 95 % o el 99 % de sus propiedades antiincrustantes, antitrombóticas y/o antimicrobianas en PBS que contiene proteínas, medios, suero, o in vivo durante periodos de tiempo prolongados, por ejemplo, al menos 1, 7, 14, 21, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 365 ó 1.000 días.

El material antiincrustante puede injertarse a partir del sustrato, u opcionalmente a partir de una capa de base en el sustrato, sin afectar significativamente a las propiedades mecánicas y/o físicas del material de sustrato. En una forma de realización, la resistencia a la tracción, el módulo, las dimensiones del dispositivo, o... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende un sustrato, que comprende opcionalmente una capa de base inmovilizada en el sustrato, habiéndose enlazado de forma covalente al sustrato o la capa de base un material

polimérico antiincrustante, en la que el material polimérico se injerta desde el interior del sustrato o la capa de base cuando esta está presente, comprendiendo dicha composición un iniciador de polimerización embebido en el sustrato, o la capa de base cuando esta está presente.

2. La composición según la reivindicación 1, en la que el sustrato se selecciona entre el grupo que 10 consiste en:

(a) materiales metálicos, que pueden seleccionarse entre el grupo que consiste en titanio y sus aleaciones, acero inoxidable, tantalio, paladio, circonio, niobio, molibdeno, níquel-cromo, cobalto o sus aleaciones, y combinaciones de los mismos;

(b) cerámicas, que pueden seleccionarse entre el grupo que consiste en óxidos, carburos o nitruros de los elementos metálicos de transición o elementos metaloides;

(c) polímeros, que pueden seleccionarse entre el grupo que consiste en poliestireno y poliestirenos sustituidos, poli (uretanos) , poliacrilatos y polimetacrilatos, poliacrilamidas y polimetacrilamidas, poliésteres, polisiloxanos, poliéteres, poli (ortoéster) , poli (carbonatos) , poli (hidroxialcanoatos) , polifluorocarbonos, PEEK, teflón, siliconas,

resinas epoxídicas, poliamidas y copolímeros de las mismas, nailon, polialquenos, resinas fenólicas, PTFE, elastómeros naturales y sintéticos, adhesivos y selladores, poliolefinas, polisulfonas, poliacrilonitrilo, polisacáridos, y combinaciones de los mismos;

(d) materiales tejidos;

(e) materiales no tejidos; 25 (f) silicio; y

(g) combinaciones de los mismos;

dicho sustrato puede ser opcionalmente un sustrato tratado con peróxido y/o puede estar exento de tiol.

3. La composición según la reivindicación 2, en la que el polímero es poliuretano o un poliuretano con base de policarbonato.

4. La composición según la reivindicación 1 ó 2, en la que el sustrato no es oro ni vidrio.

5. La composición según la reivindicación 1 ó 2, en la que la capa de base es un poliuretano.

6. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el material polimérico antiincrustante es un polímero iónico bipolar que puede seleccionarse entre:

(i) un homopolímero o copolímero que comprende uno o más monómeros que tienen la fórmula siguiente:

en la que B se selecciona entre el grupo que consiste en:

en la que R se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o alquilo no sustituido; E se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo sustituido, alquilo no sustituido, - (CH2) yC (O) O- y

(CH2) yC (O) NR2; Y es un número entero de 0 a 12; L está ausente o es un grupo alquilo lineal o ramificado que incluye opcionalmente uno o más átomos de oxígeno; ZI es un grupo iónico bipolar; y x es un número entero de 3 a 1.000;

(ii) un homopolímero de metacrilato de sulfobetaína (SBMA) o sulfobetaína acrilamida;

(iii) un copolímero que comprende metacrilato de sulfobetaína (SBMA) o sulfobetaína acrilamida;

(iv) un polímero que tiene la estructura siguiente:

en la que B1 y B2 se seleccionan independientemente entre y

R se selecciona entre hidrógeno y alquilo sustituido o no sustituido;

E se selecciona entre alquileno sustituido o no sustituido, - (CH2) pC (O) O- y - (CH2) pC (O) NR2-, en los que p es un número entero de 0 a 12, R2 se selecciona entre hidrógeno y alquilo sustituido o no sustituido;

L es un grupo alquileno lineal o ramificado que incluye opcionalmente uno o más átomos de oxígeno; P1 es un grupo cargado positivamente; P2 es un grupo cargado negativamente; m es un número entero de 3 a 1.000; y

n es un número entero de 3 a 1.000; y

(v) un polímero que comprende uno o más monómeros seleccionados entre el grupo que consiste en:

en el que R se selecciona entre y alquilo sustituido o no sustituido; L1, L2 y L3 son independientemente un grupo alquileno lineal o ramificado que incluye opcionalmente uno o más

átomos de oxígeno; y n es un número entero de 3 a 1.000; y N1 es un grupo cargado negativamente.

7. La composición según la reivindicación 6 (i) , en la que ZI se selecciona entre el grupo que consiste en: 20

en los que R3 y R4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo sustituido o no sustituido;

R5 se selecciona entre el grupo que consiste en grupos alquilo sustituido o no sustituido, fenilo y poliéter; y M es un número entero de 1 a 7.

8. La composición según la reivindicación 6, en la que el grupo cargado negativamente se selecciona entre el grupo que consiste en grupo carboxilato, -SO3-, -OSO3-, -PO3- y -OPO3-; y/o el grupo cargado positivamente 30 es un grupo que contiene nitrógeno cuaternizado o fósforo catiónico.

9. La composición según la reivindicación 1 ó 2, en la que el material antiincrustante es un polímero no iónico bipolar seleccionado entre el grupo que consiste en poliéteres, polisacáridos, polivinilpirrolidona,

hidroxietilmetacrilato, copolímeros de acrilonitrilo-acrilamida, heparina, polímeros de carga mixta y polímeros que contienen grupos aceptores de enlaces de hidrógeno.

10. La composición según la reivindicación 1 ó 2, en la que el material polimérico antiincrustante, el sustrato, la capa de base o las combinaciones de los mismos tienen inmovilizados sobre ellos uno o más agentes bioactivos, que pueden estar inmovilizados de forma covalente o no covalente en el material antiincrustante, el sustrato, la capa de base o las combinaciones de los mismos; opcionalmente a través de un anclaje.

11. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que la composición es uno

o más entre biocompatible, no hemolítica y no citotóxica, antimicrobiana y antitrombogénica.

12. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que la composición está en la forma de un dispositivo médico que puede seleccionarse entre el grupo que consiste en fibras; instrumentos quirúrgicos, médicos u odontológicos; oxigenadores sanguíneos, ventiladores, bombas, dispositivos de administración de fármacos, tubos, cableado, electrodos, dispositivos anticonceptivos, productos de higiene femenina, endoscopios, injertos, endoprótesis, endoprótesis cubiertas, marcapasos, cardioversores desfibriladores implantables, dispositivos terapéuticos de resincronización cardiaca, conductores de dispositivos cardiovasculares, dispositivos y conductos de accionamiento de asistencia ventricular, válvulas cardiacas, filtros de vena cava, espirales endovasculares, catéteres, conectores y válvulas para catéteres, conductos y distribuidores de administración intravenosa, derivaciones, drenajes de heridas, membranas de diálisis, cámaras de perfusión, implantes cocleares, tubos endotraqueales, cánulas de traqueotomía, tubos de respiración y circuitos para ventiladores, cables de guiado, bolsas de recogida de líquidos, bolsas y tubos de administración de fármacos, sensores implantables, dispositivos oftálmicos, dispositivos ortopédicos, implantes dentales, implantes periodontales, implantes de mama, implantes de pene, implantes maxilofaciales, implantes estéticos, válvulas, aparatos, soportes, material de sutura, agujas, mallas de reparación de hernias, bandas vaginales y cintas vaginales sin tensión, dispositivos neurológicos protésicos, dispositivos de regeneración de tejidos o cultivo celular, u otros dispositivos médicos usados en el interior de o en contacto con el cuerpo; de manera que dicho dispositivo contiene opcionalmente luces, cavidades, estructuras porosas o combinaciones de las mismas y puede ser un catéter introducido por vía vascular seleccionado entre el grupo que consiste en un catéter central de inserción periférica (PICC) , un catéter venoso central (CVC) y un catéter de hemodiálisis.

13. Un procedimiento de preparación de la composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 que comprende el injerto desde el interior, y/o desde la superficie, del sustrato, la capa de base o ambos de un material polimérico antiincrustante en el que uno o más iniciadores están embebidos en el sustrato, la capa de base

o las combinaciones de los mismos.

14. El procedimiento según la reivindicación 13, en el que el iniciador se selecciona entre: uno o más iniciadores de radicales libres o un iniciador de ultravioleta (UV) .

15. El procedimiento según la reivindicación 13, en el que el uno o más iniciadores comprende un par de iniciadores redox hidrófobo-hidrófilo, que puede comprender un peróxido y una sal metálica, y que puede ser peróxido de dicumilo y gluconato de Fe (II) .

16. El procedimiento según la reivindicación 13, en el que la polimerización de injerto desde la superficie no requiere línea visual.

17. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en el que el sustrato, la capa de base o las combinaciones de los mismos no son tratados con plasma u ozono para producir radicales libres para iniciar la polimerización.

18. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16 en el que la polimerización de injerto desde la superficie tiene lugar en presencia de uno o más secuestradores de oxígeno.