Composición oftálmica estable que comprende ketotifeno y nafazolina y métodos para preparar la misma.

Un método para preparar una composición oftálmica estabilizada,

método que comprende:

(a) preparar una solución acuosa que consiste básicamente en: (1) ketotifeno o una sal de ketotifeno en una concentración de un 0,001% a un 0,2% (p/v); (2) nafazolina o una sal de nafazolina en una concentración de un 0,001 % a un 0,2% (p/v); (3) glicerol; (4) un conservante; y (5) agua; y

(b) ajustar un valor del pH de la solución acuosa a un pH inicial menor o igual que aproximadamente 5;

proporcionando de este modo dicha composición oftálmica estabilizada, donde el valor del pH de la composición oftálmica permanece de 4,3 a 4,8 cuando se mantiene a 40 ºC y con una humedad relativa de un 20% durante al menos 10 días, donde no más de un 10% del ketotifeno o de la sal de ketotifeno y no más de un 5% de la nafazolina o de la sal de nafazolina se degradan cuando se mantiene a 40 ºC y con una humedad relativa de un 20% durante al menos 10 días, y donde la composición está básicamente libre de agentes de tamponamiento.

Composición oftálmica estable que comprende ketotifeno y nafazolina y métodos para preparar la misma

Antecedentes

La presente invención se refiere en líneas generales a composiciones farmacéuticas estables y a métodos para preparar y usar dichas composiciones. En particular, la presente invención se refiere a composiciones oftálmicas estables que contienen antihistaminas o estabilizadores de mastocitos, y métodos para preparar y usar las mismas.

Las composiciones oftálmicas son útiles para el tratamiento y la prevención temporal de los signos y los síntomas de afecciones oculares, que incluyen conjuntivitis alérgica, picor de ojos y enrojecimiento del ojo. Los métodos para tratar afecciones oculares incluyen la administración, a un ser humano que las padece o que es susceptible a las mismas, de una composición oftálmica, por ejemplo, en forma de gotas oculares.

Las composiciones oftálmicas también pueden ser útiles para el tratamiento de la afección del ojo seco, incluyendo la afección inflamatoria del ojo seco. Las composiciones oftálmicas se pueden formular en forma de unidades de dosis individuales o múltiples, con o sin el uso de un conservante, y se pueden preparar mezclando diversos ingredientes. Las composiciones se pueden envasar en formas de dosificación individual o múltiple, tales como botellas, tubos, u otros envases cerrados hechos con materiales tales como vidrio o plástico. En algunos casos, el envase de la composición oftálmica puede estar libre o básicamente libre de antioxidante (por ejemplo, como se usa en las composiciones que se describen en las Patentes de Estados Unidos Nº 6.455, 547 y Nº 6, 576.649) .

Típicamente, las composiciones se administran en forma de gotas, aplicando una o más veces al día una o más gotas de la composición a un ojo del sujeto que padece o es vulnerable a las afecciones oculares, aunque la frecuencia de administración de dichas composiciones puede depender de múltiples factores, incluyendo la preparación de la composición en particular y de la afección para la que se usan las composiciones.

Las soluciones oftálmicas pueden contener tampones, diversos tensioactivos, estabilizantes, agentes isotónicos y similares que ayudan en la preparación de composiciones oftálmicas más cómodas para el usuario. A menudo, las soluciones oftálmicas contienen dichos agentes y similares para mantener un nivel predecible de eficacia durante un periodo de tiempo predeterminado o esperado.

El mantenimiento de la eficacia y de la estabilidad de las soluciones oftálmicas pueden ser necesarios para cumplir diversas normas federales de salud y de seguridad, por ejemplo, ensayos para el periodo de caducidad, esterilidad, etc. Por ejemplo, puede ser necesario que las soluciones oftálmicas contengan fechas de caducidad publicadas sobre su envase, que se pueden basar en la estabilidad de los principios activos y de otras condiciones inherentes a la formulación y a las exposiciones medioambientales del producto. A menudo, los agentes estabilizantes, aunque son eficaces en el mantenimiento de propiedades específicas de la formulación, son ingredientes indeseables ya que pueden causar efectos secundarios adversos en los usuarios finales o promover la degradación de los agentes activos en la formulación.

De importancia particular para la eficacia y la comercialización de las soluciones oftálmicas es la estabilidad de la solución. La estabilidad de la solución debe depender de las interacciones de todos los compuestos presentes en la formulación así como de la temperatura y del pH. Las composiciones oftálmicas típicamente tienen un pH en cualquier parte de 4 a 6. El valor del pH está dirigido generalmente a proporcionar un nivel o un rango específico que proporciona la menor cantidad de molestias en el usuario final. Convencionalmente, un tampón (por ejemplo, tampones que incluyen citratos, fosfatos, boratos, bicarbonatos, sales sódicas, sales potásicas, etc. o un tampón con propiedades antimicrobianas intrínsecas tales como un tampón de borato sódico/ácido bórico) se usa para conseguir y para mantener un pH deseado en las composiciones, y/o se añade un ácido o una base para ajustar el pH de las composiciones hasta un nivel deseado. Sin embargo, determinados agentes activos farmacéuticamente eficaces pueden experimentar degradación de otro modo cuando se formulan en presencia de agentes de tamponamiento.

El documento WO 2006/047418 describió composiciones oftálmicas que comprenden ketotifeno, cloruro de benzalconio y glicerol con un pH de 4, 4 a 5, 8. Se puede añadir nafazolina.

Se puede desear que una composición oftálmica incluya una pluralidad de agentes activos. En dichas situaciones, puede ser difícil o no económico satisfacer un objetivo de período de caducidad en particular o unos requisitos reglamentarios federales debido a algo de inestabilidad en la combinación de los agentes activos o a otra interacción, por ejemplo, con determinados agentes de tamponamiento. Esto puede ser el resultado de alguna reactividad química o incompatibilidad de los compuestos o sales de los mismos, por ejemplo, lo que conduce a la degradación de uno o más de los agentes activos. Dicha degradación acorta el periodo de caducidad de la solución y puede hacer que la formulación no sea farmacéuticamente eficaz o que no cumpla los requisitos reglamentarios federales.

Por lo tanto, se desea formular agentes activos en una composición oftálmica donde se mantiene la eficacia de los agentes activos durante un período de tiempo prolongado. Además, también se desea proporcionar dicha composición, las especificaciones objetivo de los agentes activos de la que se mantienen durante un período de tiempo prolongado.

Sumario En general, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas de acuerdo con la reivindicación 1.

Los solicitantes presentes han descubierto inesperadamente que una composición de uno o más agentes activos se puede formular con un pH inicial relativamente bajo, teniendo los agentes activos a partir de ese momento una estabilidad excepcionalmente buena en dicha composición.

En un aspecto, la composición comprende al menos un agente o principio activo oftálmico.

En otro aspecto, la composición es una composición tópica.

Todavía en otro aspecto, el agente o principio activo comprende ketotifeno o una sal del mismo.

En otro aspecto más, la composición comprende: (a) ketotifeno o una sal del mismo y (b) nafazolina o una sal de la misma.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para preparar una composición farmacéutica estabilizada, donde la estabilidad de al menos un principio activo de la composición se mantiene durante un periodo de tiempo prolongado. El método comprende: (a) mezclar una pluralidad de materiales que comprenden dicho al menos un principio activo y un vehículo para formar una mezcla; y (b) ajustar un pH de dicha mezcla a menor o igual que 5 con un material para el ajuste del pH, produciendo de este modo la composición que tiene dicha estabilidad.

Todavía en otro aspecto, la composición comprende: (a) ketotifeno o una sal del mismo en una concentración de aproximadamente un 0, 001% a aproximadamente un 0, 2% (peso/volumen o “p/v”) ; (b) ketotifeno o una sal del mismo en una concentración de aproximadamente un 0, 001% a aproximadamente un 0, 2% (p/v) ; y (c) agua.

En otro aspecto más, la pluralidad de materiales comprende adicionalmente un agente para el ajuste de la tonicidad.

En un aspecto adicional, la pluralidad de materiales comprende adicionalmente un agente de tamponamiento que es capaz de mantener el pH de la composición a menor o igual que aproximadamente 5.

Todavía en otro aspecto, el método comprende el ajuste del pH de la composición hasta un valor entre aproximadamente 4, 3 y 4, 8.

En un aspecto adicional, el método produce dicha composición, cuyo pH se puede mantener de aproximadamente 4, 3 a aproximadamente 4, 8 cuando dicha composición se mantiene a 40 ºC y con una humedad relativa ("HR") de un 20% durante al menos 10 días.

En una realización, se proporciona un método para preparar una composición oftálmica estabilizada. El método comprende: (a) preparar una mezcla que comprende (1) ketotifeno o una sal del mismo en una concentración de aproximadamente un 0, 001% a aproximadamente un 0, 2%; (2) nafazolina o una sal de la misma en una concentración de aproximadamente un 0, 001% a aproximadamente un 0, 2%; (3) glicerol en una concentración de aproximadamente un 2% a un 6% ; y (4) agua, y (b) ajustar un pH de la composición oftálmica a un valor en un intervalo de aproximadamente 4, 3 a aproximadamente... [Seguir leyendo]

1. Un método para preparar una composición oftálmica estabilizada, método que comprende:

(a) preparar una solución acuosa que consiste básicamente en: (1) ketotifeno o una sal de ketotifeno en una concentración de un 0, 001% a un 0, 2% (p/v) ; (2) nafazolina o una sal de nafazolina en una concentración de un 0, 001 % a un 0, 2% (p/v) ; (3) glicerol; (4) un conservante; y (5) agua; y

(b) ajustar un valor del pH de la solución acuosa a un pH inicial menor o igual que aproximadamente 5;

proporcionando de este modo dicha composición oftálmica estabilizada, donde el valor del pH de la composición oftálmica permanece de 4, 3 a 4, 8 cuando se mantiene a 40 ºC y con una humedad relativa de un 20% durante al menos 10 días, donde no más de un 10% del ketotifeno o de la sal de ketotifeno y no más de un 5% de la nafazolina o de la sal de nafazolina se degradan cuando se mantiene a 40 ºC y con una humedad relativa de un 20% durante al menos 10 días, y donde la composición está básicamente libre de agentes de tamponamiento.

2. El método de la reivindicación 1, donde dicho ketotifeno o sal de ketotifeno está en una concentración de un 0, 01% a un 0, 05% (p/v) , y dicha nafazolina o sal de nafazolina está en una concentración de un 0, 01% a un 0, 1% (p/v) .

3. El método de la reivindicación 2, donde dicho ajuste del pH comprende añadir un agente de ajuste que consiste básicamente en una solución de ácido fumárico y de fumarato sódico, o una solución de ácido clorhídrico diluido.

4. El método de la reivindicación 2, donde el glicerol está presente en una concentración tal que la solución tiene una osmolalidad de 200 a 700 mOsm/kg.

5. El método de la reivindicación 2, donde el glicerol está presente en una concentración tal que la solución tiene una osmolalidad de 400 a 600 mOsm/kg.

6. El método de la reivindicación 2, donde el glicerol está presente en una concentración de un 1% a un 6% (p/v) .

7. Un método de la reivindicación 1, donde el conservante es cloruro de benzalconio.

8. El método de la reivindicación 7, donde dicho ketotifeno o sal de ketotifeno está en una concentración de un 0, 01% a un 0, 05% (p/v) ; y dicha nafazolina o sal de nafazolina está en una concentración de un 0, 01% a un 0, 1% (p/v) .

9. El método de la reivindicación 1, donde la sal de ketotifeno es fumarato de ketotifeno.

10. El método de la reivindicación 1, donde la sal de ketotifeno está presente en una concentración de un 0, 01% a un 0, 05% (p/v) .

11. El método de la reivindicación 1, donde la nafazolina o sal de nafazolina está presente en una concentración de un 0, 01% a un 0, 1% (p/v) .

12. El método de la reivindicación 1, donde el glicerol está presente en una concentración tal que la composición tiene una osmolalidad de 200 a 700 mOsm/kg.

13. El método de la reivindicación 1, donde el glicerol está presente en una concentración tal que la composición tiene una osmolalidad de 400 a 600 mOsm/kg.

14. Una composición oftálmica que comprende: (a) ketotifeno o una sal de ketotifeno, que está presente en una concentración de un 0, 001% a un 0, 2% (p/v) ; y (b) nafazolina o una sal de nafazolina, que está presente en una concentración de un 0, 001 % a un 0, 2% (p/v) ; donde un pH inicial de la composición es menor que 5 y el pH permanece menor que 5, cuando se almacena a 40 ºC y con una HR de un 20% durante al menos 10 días y donde no más de un 10% del ketotifeno o de la sal de ketotifeno y no más de un 5% de la nafazolina o de la sal de nafazolina se degradan cuando se mantiene a 40 ºC y con una humedad relativa de un 20% durante al menos 10 días, y donde la composición está básicamente libre de agentes de tamponamiento.

15. La composición oftálmica de la reivindicación 14, donde la concentración del ketotifeno o una sal de ketotifeno está en un intervalo de un 0, 001 % a un 0, 1% (p/v) .

16. La composición oftálmica de la reivindicación 14, donde el pH de la composición permanece en un intervalo de 4, 3 a 5, cuando se almacena a 40 ºC y con una HR de un 20% durante al menos 10 días.

17. La composición oftálmica de la reivindicación 14, que comprende adicionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable.

18. La composición oftálmica de la reivindicación 17, donde la concentración del ketotifeno o una sal de ketotifeno y la concentración de la nafazolina o una sal de nafazolina está en un intervalo de un 0, 001% a un 0, 1% (p/v) .