Agentes que contienen ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 y su uso.

Agente a base de ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 o derivados y/o sales fisiológicamente aceptables delos mismos,

caracterizado porque la proporción de cantidad en peso de ácido fólico : vitamina B6 se encuentra enun intervalo de 1 : 5-15, la proporción de cantidad en peso de vitamina B12 : vitamina B6 en un intervalo de 1 : 50-125 y la proporción de cantidad en peso de ácido fólico : vitamina B12 en un intervalo de 1 : 0,05-0,25,estando seleccionados los derivados de ácido fólico fisiológicamente aceptables entre metabolitos de ácido fólico defórmula Ib

en la que R1 representa hidrógeno, metilo, -HC≥O o -HC≥NH y R2 representa hidrógeno o -HC≥O, o R1 y R2tomados juntos forman un puente de metileno o de metenilo,

así como ésteres y amidas del ácido fólico y de los metabolitos de ácido fólico,

estando seleccionados los derivados de vitamina B6 fisiológicamente aceptables entre piridoxinas, piridoxales ypiridoxaminas de fórmula IIa

en la que R3 representa CH2OH, CHO o CH2NH2 y R4 representa OH o OPO3H2,

así como ésteres de las piridoxinas, piridoxales y piridoxaminas y

estando seleccionados los derivados de vitamina B12 fisiológicamente aceptables entre cobalaminas, en las que elgrupo ciano de la cianocobalamina está sustituido con otro compañero de coordinación del cobalto.

Agentes que contienen ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 y su uso La presente invención se refiere a agentes que contienen ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 y su uso para la regulación de niveles de homocisteína. Los agentes son útiles con ello sobre todo para el tratamiento preventivo y agudo de enfermedades vasculares. Se describen en particular agentes farmacéuticos y suplementos dietéticos con una combinación de principios activos correspondiente así como agentes en forma de envases comerciales con preparados de combinación o monopreparados correspondientes para su aplicación combinada.

Desde hace poco tiempo se sabe que la homocisteína representa un factor de riesgo para enfermedades vasculares periféricas y cerebrales coronarias. Los pacientes con homocisteinemia hereditaria, una enfermedad autosómica recesiva, tienen niveles en plasma de homocisteína que se encuentran aproximadamente 10-20 veces por encima de los valores normales. En niños que están afectados por la forma homocigótica de la enfermedad se hacen notar de manera prematura modificaciones vasculares que representan la causa principal del resultado con frecuencia letal de la enfermedad en la infancia. Mientras que los elevados niveles de homocisteína en las formas de la hiperhomocisteinemia condicionadas genéticamente por regla general se deben a una deficiencia de la cistationina

º-sintasa y/o a una mutación de la 5, 10-metilentetrahidrofolato-reductasa, pueden conducir también las modificaciones del metabolismo del ácido fólico, de la vitamina B6, de la vitamina B12 y de betaína a elevados niveles de homocisteína. Correspondientemente a esto pueden aparecer también formas adquiridas de la hiperhomocisteinemia. Por ejemplo, las insuficiencias renales o una deficiencia de ácido fólico, cobalamina y/o piridoxina o metabolitos de los mismos pueden conducir a elevados niveles de homocisteína. En particular en personas mayores, una deficiencia en vitaminas de este tipo que puede originarse por una alimentación insuficiente o una mediante malabsorción se considera como el motivo más frecuente de hiperhomocisteinemia adquirida.

La vitamina B12 es necesaria para transferir una unidad de 1-carbono de ácido fólico a homocisteína y transformar ésta en metionina. La vitamina B6 participa en una ruta metabólica para la degradación de homocisteína en exceso.

Se propuso ya usar los más diversos preparados vitamínicos que contenían ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 para la reducción de elevados niveles de homocisteína.

Por ejemplo, el documento US 5.932.624 describe un agente que contiene 500 μg de ácido fólico, 25 μg de vitamina B12 y 10 mg de vitamina B6. Dependiendo del estado del paciente deben administrarse en general de 300 μm a 2000 μg de ácido fólico, de 25 μg a 1000 μg de vitamina B12 y de 5 mg a 20 mg de vitamina B6 de modo que se reduzcan los niveles en plasma de homocisteína hasta valores normales.

La combinación indicada en el documento US 6.274.170 de vitaminas y aspirina para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas contiene de 400 μg a 1000 μg de ácido fólico, de 3 mg a 25 mg de vitamina B6 y de 5 μg a 500 μg de vitamina B12.

Un suplemento multivitamínico y de minerales que contiene además de una serie de otras vitaminas y oligoelementos esenciales 800 μg de ácido fólico, 25 mg de vitamina B6 y 400 μg de vitamina B12 se describe en el documento US 6.299.896. También este agente debe poder reducir los niveles de homocisteína.

Una ingestión diaria de 180 μg a 800 μg de ácido fólico, de 1, 6 mg a 4, 6 mg de vitamina B6 y de 1, 5 μg a 4, 0 μg de vitamina B12 junto con fibras que contienen º-glucano o glucomanano se recomienda en el documento US

6.210.686 para mejorar la composición de lípidos séricos, reducir los niveles de homocisteína y proteger a las lipoproteínas frente a la oxidación.

Para la prevención y el tratamiento de elevados niveles en suero de homocisteína, cistationina, ácido metilmalónico o ácido 2-metilcítrico deben usarse preparaciones vitamínicas de acuerdo con el documento US 6.297.224 y los documentos US 6.207.651 y US 5.563.126 relacionados con ello, que contienen 0, 4 mg o 1, 0 mg de ácido fólico junto con 25 mg de vitamina B6 y 2, 0 mg de vitamina B12.

El documento US 6.129.918 describe un agente a base de ajo para la reducción de niveles en plasma de homocisteína. Adicionalmente al ajo o extracto de ajo, este agente puede contener ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12. Los tres principios activos mencionados en último lugar deben reforzar a este respecto las propiedades ventajosas del ajo.

El documento WO 03/068231 se refiere a agentes que contienen ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12, así como a su uso para la regulación de niveles de homocisteína. La proporción de cantidad en peso de ácido fólico con respecto a vitamina B6 y de vitamina B12 con respecto a vitamina B6 se indica en un intervalo de aproximadamente 1:67 a 1:150 y la proporción de cantidad en peso de ácido fólico con respecto a vitamina B12 en un intervalo de aproximadamente 1:0, 67 a 1:1, 50. Estos agentes tienen una cierta acción reductora de niveles de homocisteína. Sin embargo se determinó que si bien en determinadas enfermedades, tales como un fallo renal crónico y el tratamiento de diálisis asociado a ello, o en pacientes tratados de manera inmunosupresora se reducen elevados niveles de homocisteína, sin embargo con frecuencia no se atribuyen a una medida normal.

Se encontró ahora que el uso combinado de ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 en determinadas cantidades reduce sorprendentemente el nivel de homocisteína en determinados casos aún de manera más eficaz y con ello puede reducirse el riesgo de enfermedades vasculares en particular en determinados grupos de pacientes aún más que con las combinaciones conocidas hasta ahora de ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12.

Por tanto son objeto de la presenta invención agentes a base de ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 o derivados y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos que se caracterizan porque la proporción de cantidad de ácido fólico con respecto a vitamina B6 se encuentra en un intervalo de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 1:15, la proporción de cantidad de vitamina B12 con respecto a vitamina B6 en un intervalo de aproximadamente 1:50 a aproximadamente 1:125 y la proporción de cantidad de ácido fólico con respecto a vitamina B12 en un intervalo de aproximadamente 1:0, 05 a aproximadamente 1:0, 25.

Los agentes de acuerdo con la invención a base de ácido fólico, derivados fisiológicamente aceptables o sales de los mismos (para fines de simplificación denominados también “ácidos fólicos” o “componente de ácido fólico”) , vitamina B6, derivados fisiológicamente aceptables o sales de los mismos (para fines de simplificación denominados también “vitaminas B6” o “componente de vitamina B6”) y vitamina B12, derivados fisiológicamente aceptables o sales de los mismos (para fines de simplificación denominados también “vitaminas B12” o “componente de vitamina B12”) ofrecen ventajas esenciales en la regulación de niveles de homocisteína y con ello en el tratamiento preventivo y agudo de enfermedades vasculares.

Por tanto es objeto de la presente invención también el uso de la combinación de acuerdo con la invención de ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 o derivados y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos para la regulación del nivele de homocisteína. La regulación se refiere en particular en el ámbito agudo a la reducción de elevados niveles de homocisteína, es decir en particular al tratamiento de hiperhomocisteinemia, así como en el ámbito profiláctico a la prevención de elevados niveles de homocisteína y al mantenimiento de niveles de homocisteína normales. Con la regulación de niveles de homocisteína está asociado en particular un tratamiento profiláctico de enfermedades que están relacionadas con elevados niveles de homocisteína, o sea en particular aquéllas que van acompañadas de o se tratan por elevados niveles de homocisteína.

Por tanto, otro objeto de la presente invención es el uso de la combinación de acuerdo con la invención de ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 o derivados y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos para el tratamiento de enfermedades que están relacionadas con un elevado nivel de homocisteína. A esto pertenecen en particular enfermedades vasculares, tales como arteriosclerosis, trombosis venosas y oclusiones arteriales, lesiones fetales,... [Seguir leyendo]

1. Agente a base de ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 o derivados y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos, caracterizado porque la proporción de cantidad en peso de ácido fólico : vitamina B6 se encuentra en un intervalo de 1 : 5-15, la proporción de cantidad en peso de vitamina B12 : vitamina B6 en un intervalo de 1 : 50125 y la proporción de cantidad en peso de ácido fólico : vitamina B12 en un intervalo de 1 : 0, 05-0, 25, estando seleccionados los derivados de ácido fólico fisiológicamente aceptables entre metabolitos de ácido fólico de fórmula Ib

en la que R1 representa hidrógeno, metilo, -HC=O o -HC=NH y R2 representa hidrógeno o -HC=O, o R1 y R2 tomados juntos forman un puente de metileno o de metenilo, así como ésteres y amidas del ácido fólico y de los metabolitos de ácido fólico, estando seleccionados los derivados de vitamina B6 fisiológicamente aceptables entre piridoxinas, piridoxales y piridoxaminas de fórmula IIa en la que R3 representa CH2OH, CHO o CH2NH2 y R4 representa OH o OPO3H2, así como ésteres de las piridoxinas, piridoxales y piridoxaminas y estando seleccionados los derivados de vitamina B12 fisiológicamente aceptables entre cobalaminas, en las que el grupo ciano de la cianocobalamina está sustituido con otro compañero de coordinación del cobalto.

2. Agente de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la proporción de cantidad en peso de ácido fólico : vitamina B6 se encuentra en un intervalo de 1 : 6-14, 5, la proporción de cantidad en peso de vitamina B12 : vitamina B6 en un intervalo de 1 : 52, 5-116 y la proporción de cantidad en peso de ácido fólico : vitamina B12 en un intervalo de 1 : 0, 07-0, 20.

3. Agente de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la proporción de cantidad en peso de ácido fólico : vitamina B6 se encuentra en un intervalo de 1 : 6-10, la proporción de cantidad en peso de vitamina B12 : vitamina B6 en un intervalo de 1 .

5. 83 y la proporción de cantidad en peso de ácido fólico : vitamina B12 en un intervalo de 1 : 0, 11-0, 14.

4. Uso de ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 o derivados y/o sales fisiológicamente aceptables, tal como se definen en la reivindicación 1, de los mismos para la preparación de un agente para la regulación de niveles de homocisteína, caracterizado porque la proporción de cantidad en peso de ácido fólico : vitamina B6 se encuentra en un intervalo de 1 : 5-15, la proporción de cantidad en peso de vitamina B12 : vitamina B6 en un intervalo de 1 .

5. 125 y la proporción de cantidad en peso de ácido fólico : vitamina B12 en un intervalo de 1 : 0, 05-0, 25.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que los niveles de homocisteína que van a regularse se producen en un individuo con insuficiencia renal o tratado de manera inmunosupresora.

6. Uso de ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 o derivados y/o sales fisiológicamente aceptables, tal como se definen en la reivindicación 1, de los mismos para la preparación de un agente para el tratamiento de enfermedades vasculares, caracterizado porque la proporción de cantidad en peso de ácido fólico : vitamina B6 se encuentra en un intervalo de 1 : 5-15, la proporción de cantidad en peso de vitamina B12 : vitamina B6 en un intervalo de 1 : 50125 y la proporción de cantidad en peso de ácido fólico : vitamina B12 en un intervalo de 1 : 0, 05-0, 25.

7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la enfermedad vascular afecta a un individuo con insuficiencia renal o tratado de manera inmunosupresora.

8. Uso de acuerdo con la reivindicación 6 o 7, en el que la enfermedad vascular es una arteriosclerosis, una oclusión arterial, una trombosis venosa o una forma vascularmente condicionada de la demencia senil.

9. Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 4 a 8, en el que la dosis diaria asciende a de 4 mg a 7 mg de ácido fólico, de 42 mg a 58 mg de vitamina B6 así como de 0, 5 mg a 0, 8 mg de vitamina B12.

10. Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 4 a 8, en el que la dosis diaria asciende a de 6 mg a 7 mg de ácido fólico, de 42 mg a 58 mg de vitamina B6 así como de 0, 7 mg a 0, 8 mg de vitamina B12.