Agentes que contienen ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 y su uso.

Agente a base de ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 o derivados y/o sales fisiológicamente aceptables delos mismos,

caracterizado porque las proporciones de cantidad en peso de ácido fólico : vitamina B6 y de vitaminaB12 : vitamina B6 se encuentran en un intervalo de 1 : 41-61, así como de ácido fólico : vitamina B12 en un intervalode 1 : 0,82-1,22,

estando seleccionados los derivados de ácido fólico fisiológicamente aceptables entre metabolitos de ácido fólico defórmula Ib

en la que R1 representa hidrógeno, metilo, -HC≥O o -HC≥NH y R2 representa hidrógeno o -HC≥O, o R1 y R2tomados juntos forman un puente de metileno o metenilo,

así como ésteres y amidas del ácido fólico y de los metabolitos de ácido fólico,

estando seleccionados los derivados de vitamina B6 fisiológicamente aceptables entre piridoxinas, piridoxales ypiridoxaminas de fórmula IIa

en la que R3 representa CH2OH, CHO o CH2NH2 y R4 representa OH o OPO3H2,

así como ésteres de las piridoxinas, piridoxales y piridoxaminas y

estando seleccionados los derivados de vitamina B12 fisiológicamente aceptables entre cobalaminas, en las que elgrupo ciano de la cianocobalamina está sustituido por otro compañero de coordinación del cobalto.

Agentes que contienen ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 y su uso La presente invención se refiere a agentes que contienen ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 y su uso para la regulación de niveles de homocisteína. Los agentes son útiles con ello sobre todo para el tratamiento preventivo y agudo de enfermedades vasculares. Se describen en particular agentes farmacéuticos y suplementos dietéticos con una combinación de principios activos correspondiente así como agentes en forma de envases comerciales con correspondientes preparados de combinación o monopreparados para su aplicación combinada.

Desde hace poco tiempo se conoce que la homocisteína representa un factor de riesgo para enfermedades vasculares periféricas y cerebrales coronarias. Los pacientes con homocisteinemia hereditaria, una enfermedad autosómica recesiva, tienen niveles en plasma de homocisteína que se encuentran aproximadamente 10-20 veces por encima de los valores normales. En niños que están afectados por la forma homocigótica de la enfermedad se hacen notar de manera prematura modificaciones vasculares que representan la causa principal del resultado con frecuencia letal de la enfermedad en la infancia. Mientras que los elevados niveles de homocisteína en las formas de la hiperhomocisteinemia condicionadas genéticamente por regla general se deben a una deficiencia de la cistationina-º-sintasa y/o a una mutación de la 5, 10-metilentetrahidrofolato-reductasa, pueden conducir también las modificaciones del metabolismo del ácido fólico, de la vitamina B6, de la vitamina B12 y de betaína a elevados niveles de homocisteína. Correspondientemente a esto pueden aparecer también formas adquiridas de la hiperhomocisteinemia. Por ejemplo, las insuficiencias renales o una deficiencia de ácido fólico, cobalamina y/o piridoxina o metabolitos de los mismos pueden conducir a elevados niveles de homocisteína. En particular en personas mayores, una deficiencia en vitaminas de este tipo que puede originarse por una alimentación insuficiente o mediante malabsorción se considera como el motivo más frecuente de hiperhomocisteinemia adquirida.

La vitamina B12 es necesaria para transferir una unidad de 1-carbono de ácido fólico a homocisteína y transformar ésta en metionina. La vitamina B6 participa en una ruta metabólica para la degradación de homocisteína en exceso.

Ya se propuso usar los más diversos preparados vitamínicos que contenían ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 para la reducción de elevados niveles de homocisteína.

Por ejemplo, el documento US 5.932.624 describe un agente que contiene 500 μg de ácido fólico, 25 μg de vitamina B12 y 10 mg de vitamina B6. Dependiendo del estado del paciente deben administrarse en general de 300 μm a 2000 μg de ácido fólico, de 25 μg a 1000 μg de vitamina B12 y de 5 mg a 20 mg de vitamina B6 de modo que se reduzcan los niveles en plasma de homocisteína hasta valores normales.

La combinación indicada en el documento US 6.274.170 de vitaminas y aspirina para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas contiene de 400 μg a 1000 μg de ácido fólico, de 3 mg a 25 mg de vitamina B6 y de 5 μg a 500 μg de vitamina B12.

Un suplemento multivitamínico y de minerales que contiene además de una serie de otras vitaminas y oligoelementos esenciales 800 μg de ácido fólico, 25 mg de vitamina B6 y 400 μg de vitamina B12 se describe en el documento US 6.299.896. También este agente debe poder reducir los niveles de homocisteína.

Una ingestión diaria de 180 μg a 800 μg de ácido fólico, de 1, 6 mg a 4, 6 mg de vitamina B6 y de 1, 5 μg a 4, 0 μg de vitamina B12 junto con fibras que contienen º-glucano o glucomanano se recomienda en el documento US

6.210.686 para mejorar la composición de lípidos séricos, reducir los niveles de homocisteína y proteger a las lipoproteínas frente a la oxidación.

Para la prevención y el tratamiento de elevados niveles en suero de homocisteína, cistationina, ácido metilmalónico o ácido 2-metilcítrico deben usarse preparaciones vitamínicas de acuerdo con el documento US 6.297.224 y los documentos US 6.207.651 y US 5.563.126 relacionados con ello, que contienen 0, 4 mg o 1, 0 mg de ácido fólico junto con 25 mg de vitamina B6 y 2, 0 mg de vitamina B12.

El documento US 6.129.918 describe un agente a base de ajo para la reducción de niveles en plasma de homocisteína. Adicionalmente al ajo o extracto de ajo, este agente puede contener ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12. Los tres principios activos mencionados en último lugar deben reforzar a este respecto las propiedades ventajosas del ajo.

El documento WO 03/068231 se refiere a agentes que contienen ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12, así como a su uso para la regulación de niveles de homocisteína. La proporción de cantidad en peso de ácido fólico con respecto a vitamina B6 y de vitamina B12 con respecto a vitamina B6 se indica en un intervalo de aproximadamente 1:67 a 1:150 y la proporción de cantidad en peso de ácido fólico con respecto a vitamina B12 en un intervalo de aproximadamente 1:0, 67 a 1:1, 50. Estos agentes tienen una cierta acción reductora de niveles de homocisteína. Sin embargo se determinó que en algunos pacientes tratados de esta manera aparecieron efectos secundarios indeseados, tales como parestesia en las extremidades.

Se encontró ahora sorprendentemente que pueden evitarse efectos secundarios de este tipo y sin embargo pueden reducirse de manera eficaz los niveles de homocisteína cuando se usaba, en lugar de la combinación conocida por el documento WO 03/068231 de ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12, una combinación reducida en cantidad de vitamina B6.

Por tanto son objeto de la presenta invención agentes a base de ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 o derivados y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos que se caracterizan porque la proporción de cantidad de ácido fólico con respecto a vitamina B6 y de vitamina B12 con respecto a vitamina B6 se encuentra en un intervalo de aproximadamente 1:41 y aproximadamente 1:61 y la proporción de cantidad de ácido fólico con respecto a vitamina B12 en un intervalo de aproximadamente 1:0, 82 y aproximadamente 1:1, 22.

Los agentes de acuerdo con la invención a base de ácido fólico, derivados fisiológicamente aceptables o sales de los mismos (para fines de simplificación denominados también “ácidos fólicos” o “componente de ácido fólico”) , vitamina B6, derivados fisiológicamente aceptables o sales de los mismos (para fines de simplificación denominados también “vitaminas B6” o “componente de vitamina B6”) y vitamina B12, derivados fisiológicamente aceptables o sales de los mismos (para fines de simplificación denominados también “vitaminas B12” o “componente de vitamina B12”) ofrecen ventajas esenciales en la regulación de niveles de homocisteína y con ello en el tratamiento preventivo y agudo de enfermedades vasculares.

Por tanto es objetivo de la presente invención también el uso de la combinación de acuerdo con la invención de ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 o derivados y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos para la regulación del nivele de homocisteína. La regulación se refiere en particular en el ámbito agudo a la reducción de elevados niveles de homocisteína, es decir en particular al tratamiento de hiperhomocisteinemia, así como en el ámbito profiláctico a la prevención de elevados niveles de homocisteína y al mantenimiento de niveles de homocisteína normales. Con la regulación de niveles de homocisteína está asociado en particular un tratamiento profiláctico de enfermedades que están relacionadas con elevados niveles de homocisteína, o sea en particular aquéllas que van acompañadas de o se tratan por elevados niveles de homocisteína.

Por tanto, otro objetivo de la presente invención es el uso de la combinación de acuerdo con la invención de ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 o derivados y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos para el tratamiento de enfermedades que están relacionadas con un elevado nivel de homocisteína. A esto pertenecen en particular enfermedades vasculares, tales como arteriosclerosis, trombosis venosas y oclusiones arteriales, lesiones fetales, tales como defectos del tubo neural, y enfermedades neurodegenerativas, tales como determinadas formas de la demencia de tipo Alzheimer.

En este sentido son objeto de la invención también agentes para la regulación del nivel de homocisteína y para el tratamiento de enfermedades que están relacionadas con elevados... [Seguir leyendo]

1. Agente a base de ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 o derivados y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos, caracterizado porque las proporciones de cantidad en peso de ácido fólico : vitamina B6 y de vitamina B12 : vitamina B6 se encuentran en un intervalo de 1 .

4. 61, así como de ácido fólico : vitamina B12 en un intervalo de 1 : 0, 82-1, 22, estando seleccionados los derivados de ácido fólico fisiológicamente aceptables entre metabolitos de ácido fólico de fórmula Ib

en la que R1 representa hidrógeno, metilo, -HC=O o -HC=NH y R2 representa hidrógeno o -HC=O, o R1 y R2 tomados juntos forman un puente de metileno o metenilo, así como ésteres y amidas del ácido fólico y de los metabolitos de ácido fólico, estando seleccionados los derivados de vitamina B6 fisiológicamente aceptables entre piridoxinas, piridoxales y piridoxaminas de fórmula IIa en la que R3 representa CH2OH, CHO o CH2NH2 y R4 representa OH o OPO3H2, así como ésteres de las piridoxinas, piridoxales y piridoxaminas y estando seleccionados los derivados de vitamina B12 fisiológicamente aceptables entre cobalaminas, en las que el grupo ciano de la cianocobalamina está sustituido por otro compañero de coordinación del cobalto.

2. Agente de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la proporción de cantidad en peso de ácido fólico : vitamina B6 : vitamina B12 asciende a aproximadamente 1 : 50 : 1.

3. Uso de ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 o derivados y/o sales fisiológicamente aceptables, tal como se definen en la reivindicación 1, de los mismos para la preparación de un agente para la regulación de niveles de homocisteína, caracterizado porque las proporciones de cantidad en peso de ácido fólico : vitamina B6 y de vitamina B12 : vitamina B6 se encuentran en un intervalo de 1 .

3. 75, así como de ácido fólico : vitamina B12 en un intervalo de 1 : 0, 67-1, 50, ascendiendo la dosis diaria a menos de 70 mg de vitamina B6.

4. Uso de ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 o derivados y/o sales fisiológicamente aceptables, tal como se definen en la reivindicación 1, de los mismos para la preparación de un agente para el tratamiento de enfermedades vasculares, caracterizado porque las proporciones de cantidad en peso de ácido fólico : vitamina B6 y de vitamina B12 : vitamina B6 se encuentran en un intervalo de 1 .

3. 75, así como de ácido fólico : vitamina B12 en un intervalo de 1 : 0, 67-1, 50, ascendiendo la dosis diaria a menos de 70 mg de vitamina B6.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la enfermedad vascular es una arteriosclerosis, una oclusión arterial, una trombosis venosa o una forma vascularmente condicionada de la demencia senil.

6. Uso de ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 o derivados y/o sales fisiológicamente aceptables, tal como se definen en la reivindicación 1, de los mismos para la preparación de un agente para el tratamiento de mujeres embarazadas, caracterizado porque las proporciones de cantidad en peso de ácido fólico : vitamina B6 y de vitamina B12 : vitamina B6 se encuentran en un intervalo de 1 .

3. 75, así como de ácido fólico : vitamina B12 en un intervalo de 1 : 0, 67-1, 50, ascendiendo la dosis diaria a menos de 70 mg de vitamina B6.

7. Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 4 a 6, en el que la dosis diaria asciende a de 0, 8 mg a 1, 2 mg de ácido fólico, de 40 mg a 60 mg de vitamina B6 así como de 0, 8 mg a 1, 2 mg de vitamina B12.

8. Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 4 a 6, en el que la dosis diaria asciende a de 0, 9 mg a 1, 1 mg de ácido fólico, de 45 mg a 55 mg de vitamina B6 así como de 0, 9 mg a 1, 1 mg de vitamina B12.

9. Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 4 a 6, en el que la dosis diaria asciende a 1 mg de ácido fólico, 50 mg de vitamina B6 así como 1 mg de vitamina B12.