Agente de limpieza del colon a base de L-azúcar y usos del mismo.

Monohidrato de L-glucosa.

Agente de limpieza del colon a base de L-azúcar y usos del mismo.

ANTECEDENTES

En 2006, un número estimado de 55.170 personas en los Estados Unidos murieron de cáncer colorrectal y se diagnosticaron 148.650 nuevos casos. De acuerdo con el Instituto Nacional del Cáncer, el cáncer de colon es el segundo cáncer más mortal en los Estados Unidos. De gran importancia en cada caso es el diagnóstico precoz y exacto, en cuyo caso la colonoscopia es la herramienta de examen estándar. Se ha demostrado que el cribado por colonoscopia reduce la morbilidad y mortalidad esperadas del carcinoma colorrectal en una proporción de 76% a 90% (American Cancer Society. Colon y rectal cancer treatment guidelines for patients. Versión 1, marzo 2000 (0080M-No. 9409-HCP) ) . Los Centros de los Estados Unidos para control y prevención de la enfermedad estiman sólo un 8, 5% de probabilidad de supervivencia si la enfermedad se diagnostica en una etapa avanzada.

La limpieza del colon (preparación para la colonoscopia) es un requisito previo necesario para la colonoscopia exitosa. Con el requerimiento de identificar las lesiones planas (neoplasmas colorrectales no polipoides) existe ahora una necesidad mayor aún para preparación apropiada del colon. Las lesiones planas o en cavidad son mucho más difíciles de reconocer que los pólipos elevados con colonoscopia tradicional, debido a que su aspecto es similar al del tejido normal. Investigaciones recientes han demostrado que estas lesiones planas pueden tener más probabilidad de ser cancerosas que los pólipos (Soetikno et al., "Prevalence of Nonpolypoid (Flat y Depressed) Colorectal Neoplasms in Asymptomatic y Symptomatic Adults, " J. Am. Med. Assoc. 299 (9) :1027-1035, 2008) .

La preparación de la colonoscopia se realiza comúnmente con soluciones de polietilenglicol (PEG) o solución o tabletas orales de fosfato de sodio (NaP) . Ambas preparaciones tienen sus limitaciones. La falta de aceptación del sujeto debido a un sabor desagradable y un volumen de fluido necesariamente grande en comparación con la ingestión del fármaco ha dado como resultado una ingesta inadecuada de la solución de PEG y una preparación deficiente de la colonoscopia. Efectos secundarios de la solución de PEG, tales como hinchamiento y náusea, son también comunes. Algunos sujetos pueden tolerar la solución de NaP o las tabletas de NaP mejor que la solución de PEG; sin embargo, la solución de NaP tiene un sabor salado ácido y, además de causar efectos secundarios gastrointestinales comunes, el uso de preparaciones de NaP ha estado asociado con diversas alteraciones de fluidos y electrólitos (Sharma et al., "Controlled study of pretreatment with magnesium citrate on the quality of colonoscopy preparation with polyetilene glycol electrolyte lavage solution, " Gastrointes Endosc 46 (6) :541-3, 1997; Caswell et al., "The time course and effect on serum electrolytes of oral sodium phosphates solution in healthy male and female volunteers, " Can J Clin Pharmacol 14 (3) :e260-74, 2007; Caswell et al., "Bowel preparation with oral sodium phosphate and renal disease, " Endoscopy. 38 (8) :852, 2006; Caswell et al., "Phosphate salt bowel preparation regimens alter perioperative acid-base and electrolyte balance, " Can J Anaesth 53 (9) :961, 2006) .

EP 0423771 describe el uso de L-azúcares, tales como L-glucosa como laxantes. La L-glucosa, imagen especular de la molécula D-glucosa no puede ser metabolizada por las células en el proceso bioquímico conocido como glicólisis. La L-glucosa está reconocida desde hace mucho tiempo como un sustituto potencial de la D-glucosa debido a que, como su enantiómero, tiene propiedades organolépticas similares (v.g. dulzor y las propiedades a granel de la D-glucosa cuando se utiliza en preparación alimentaria.

Análogamente, la L-glucosa ha sido estudiada para limpieza del colon (preparación de colonoscopia) , que es un requisito previo requerido para una colonoscopia exitosa (Gastrointes Endosc 58 (1) : 30-5, 2003; Raymer et al) . El uso de L-glucosa como formulación oral para limpieza del colon se ha visto dificultado por las propiedades de disolución de la L-glucosa anhidra, la forma que se fabrica corrientemente. Como tal, cuando se añade agua a Lglucosa anhidra, se tropieza con aglomeración y disolución lenta. Este hecho se ha convertido en una barrera para proporcionar composiciones secas de limpieza del colon a los consumidores para uso en el hogar. Cuando se enfrentan con aglomeración y disolución deficiente de las composiciones de L-glucosa, los consumidores pueden no recibir la dosis adecuada de L-glucosa necesaria para limpiar completamente el colon antes de los procedimientos médicos debido al residuo no disuelto que queda atrás en el envase utilizado para reconstituir la composición que contiene L-glucosa.

A la vista de las limitaciones asociadas con los limpiadores de colon disponibles actualmente, y la importancia de una preparación apropiada del colon para la colonoscopia, se precisan alternativas para limpieza del colon. Por ejemplo, existe necesidad de nuevas formas de L-glucosa que se disuelvan fácil y más rápidamente en agua. Los compuestos, composiciones, métodos y kits dados a conocer en esta memoria abordan estas necesidades y otras necesidades.

SUMARIO

Los autores de la presente invención han descubierto una nueva forma de L-glucosa que se disuelve con rapidez, específicamente el monohidrato de L-glucosa. El monohidrato de L-glucosa es particularmente adecuado como

composición de limpieza del colon o laxante y "fácil de disolver", para uso en el hogar y en el consultorio médico. La disolución rápida da como resultado una preparación más fácil de soluciones orales de L-glucosa a partir de Lglucosa sólida, menos aglomeración en la solución, y dosificación más exacta que la L-glucosa anhidra, y, a su vez, limpieza del colon y eficiencia laxante mejoradas.

En un aspecto, la presente invención se refiere a monohidrato de L-glucosa y a composiciones del mismo (v.g., composiciones farmacéuticas que contienen monohidrato de L-glucosa) . Se da a conocer adicionalmente un método para preparación y/o aislamiento de monohidrato de L-glucosa. Se describen además composiciones y kits para uso por los consumidores o el personal médico cuando se desea una solución rápida y totalmente disuelta que comprende L-glucosa.

Los autores de la presente invención han descubierto sorprendentemente que a una dosis suficientemente alta, particularmente cuando se administra como una dosis dividida (v.g., donde cada dosis es 36 g o mayor (basada en el peso de la base L-glucosa) , los L-azúcares tales como L-glucosa proporcionan limpieza mejorada del colon, y pueden utilizarse para preparación de colonoscopias. Al contrario que las preparaciones de limpieza del colon de PEG y NaP, los L-azúcares tales como L-glucosa tienen un sabor dulce agradable, ingesta de volumen bajo, y ausencia o intensidad leve de eventos adversos asociados con los purgantes comunes (AEs) , lo que hace de los mismos una alternativa especialmente ventajosa a las preparaciones actualmente disponibles para limpieza del colon antes de la colonoscopia.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a métodos de utilización de L-azúcares, tales como monohidrato de L-glucosa, como agentes de limpieza del colon. Se dan a conocer adicionalmente composiciones y kits que contienen L-azúcares, tales como monohidrato de L-glucosa, para uso en la limpieza del colon.

Una realización de un L-azúcar que comprende monohidrato de L-glucosa se utiliza como método para limpieza del colon en un sujeto (tal como un sujeto sometido a colonoscopia) por (a) administración al sujeto de una solución acuosa que contiene desde aproximadamente 36 a aproximadamente 72 g de L-glucosa (basado en el peso de Lglucosa base) por la noche (v.g., la noche anterior a la colonoscopia) , y (b) administración al sujeto de una solución acuosa que contiene desde aproximadamente 36 a aproximadamente 72 g de L-glucosa a la mañana siguiente (v.g., la mañana de la colonoscopia, pero antes de la misma ) . Las soluciones acuosas se pueden preparar por disolución de un polvo de monohidrato de L-glucosa en agua.

Una realización preferida es una composición de L-azúcar que comprende monohidrato de L-glucosa para uso en un método para limpieza del colon en un sujeto (tal como un sujeto sometido a colonoscopia) por (a) administración al sujeto de una solución acuosa que contiene aproximadamente 48 g de L-glucosa (basado en el peso de L-glucosa base) (o 52, 8 g de monohidrato de L-glucosa, que contiene una cantidad equivalente de L-glucosa base) por la noche (v.g., la noche anterior a una colonoscopia) , y (b) administración al sujeto de una solución acuosa que... [Seguir leyendo]

1. Monohidrato de L-glucosa.

2. El monohidrato de L-glucosa de la reivindicación 1, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende uno o más picos característicos a 9, 24, 18, 46, 19, 78, 20, 24 y 28, 36 ± 0, 2 grados 28.

3. El monohidrato de L-glucosa de la reivindicación 1, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos característicos a 9, 24, 18, 46, 19, 78, 20, 24 y 28, 36 ± 0, 2 grados 28. 10

4. El monohidrato de L-glucosa de la reivindicación 1, que tiene una rotación óptica de -52, 5 a -53, 3 grados, calculada con referencia a L-glucosa anhidra.

5. El monohidrato de L-glucosa de la reivindicación 1, que tiene una pureza de al menos 99%. 15

6. Un proceso para preparación de monohidrato de L-glucosa, que comprende (a) adición de L-glicina a agua y calentamiento a presión reducida, y (b) enfriamiento de la solución resultante para formar monohidrato de L-glucosa.

7. Monohidrato de L-glucosa preparado por un proceso según la reivindicación 6. 20

8. Una composición que comprende al menos 50% en peso de monohidrato de L-glucosa y uno o más ingredientes adyuvantes.

9. Una composición que comprende: a) al menos 50% en peso de monohidrato de L-glucosa; y b) L-glucosa 25 anhidra.

10. La composición según la reivindicación 9, que comprende al menos 75% en peso de monohidrato de Lglucosa.

11. La composición según la reivindicación 9, que comprende al menos 95% en peso de monohidrato de Lglucosa.

12. La composición según la reivindicación 9, que comprende al menos 99% en peso de monohidrato de L

glucosa. 35

13. Un método para limpieza del colon que comprende administrar a un sujeto en una o más dosis una composición que comprende una cantidad de un L-azúcar que es mayor que 48 g en donde dicho L-azúcar comprende monohidrato de L-glucosa.

14. El método de la reivindicación 13, en donde la cantidad de un L-azúcar es de 48 g a 200 g.

15. El método de la reivindicación 13, en donde la cantidad de un L-azúcar es de 60 g a 140 g.

16. El método de la reivindicación 13, en donde la cantidad de un L-azúcar es de 90 g a 110 g. 45

17. El método de la reivindicación 13, en donde la administración comprende administrar una primera dosis de la composición que comprende el L-azúcar y una segunda dosis de la composición que comprende el L-azúcar.

18. El método de la reivindicación 17, en donde la primera dosis comprende al menos aproximadamente 48 g del 50 L-azúcar, y la segunda dosis comprende al menos 48 g del L-azúcar.

19. El método de la reivindicación 17, en donde la primera dosis se administra la noche antes que el sujeto se someta a una colonoscopia, y la segunda dosis se administra la mañana de la colonoscopia, pero antes de la misma.

20. El método de la reivindicación 17, en donde cada dosis de monohidrato de L-glucosa se disuelve en 236, 59 ml (8 onzas) de agua.

21. Un kit de limpieza del colon que comprende un paquete y una cantidad de un L-azúcar eficaz para limpieza

del colon en el paquete, en donde la cantidad de L-azúcar comprende una primera dosis previamente medida y una segunda dosis previamente medida y en donde el L-azúcar comprende monohidrato de L-glucosa.

22. El kit de la reivindicación 21, en donde la cantidad total del L-azúcar es mayor que 48 g.