Uso de oliguronatos para tratar hiperviscosidad de la mucosidad.

Un oligouronato fisiológicamente tolerable para su uso en un método para combatir la hiperviscosidad mucosaen el tracto respiratorio mediante administración a las vías respiratorias de un paciente,

en donde dichooligouronato es de 3 a 28 meros al que puede accederse mediante técnicas de lisis de polisacáridos a partir deun polisacárido natural que contiene residuos de uronato cargados.

Uso de oliguronatos para tratar hiperviscosidad de la mucosidad

Campo de la invención

Esta invención se refiere al tratamiento de seres humanos o animales no humanos, en particular mamíferos, con ciertos oligouronatos para combatir la viscosidad mucosa elevada, por ejemplo para aumentar la eliminación de la mucosidad, especialmente de las vías respiratorias tal como en el caso de EPOC (enfermedades pulmonares obstructivas crónicas) , en particular los senos y los pulmones, en particular en el tratamiento de fibrosis quística (FQ) , enfermedad pulmonar obstructiva crónica y sinusitis.

La fibrosis quística es la enfermedad genética letal más común en poblaciones europeas. La enfermedad está provocada por una mutación en el gen que codifica para el regulador transmembrana de la fibrosis quística (RTFQ) , un canal de cloruro que está presente en células secretoras y otras células en el cuerpo. La enfermedad se caracteriza por la presencia de secreciones mucosas espesas, intratables en el cuerpo que pueden conducir a enfermedad del pulmón, problemas digestivos y esterilidad. El patrón normal de aclaramiento mucociliar en los pulmones no puede eliminar la mucosidad demasiado viscosa que se coloniza por microorganismos, lo que a su vez aumenta la viscosidad de la mucosidad y puede conducir a obstrucción e inflamación crónica del pulmón. La enfermedad del pulmón es por tanto el problema sanitario más grande para la mayoría de los pacientes con FQ y es la causa principal de muerte.

La mucosidad es una secreción normal de todo el tracto respiratorio, incluyendo los pulmones. Su función principal es como parte del sistema de aclaramiento mucociliar que mantiene los pulmones limpios y protege frente a la infección. El sistema de aclaramiento mucociliar tiene tres componentes principales: la mucosidad; los cilios; y el líquido de superficie de las vías respiratorias. La superficie epitelial comprende por tanto células caliciformes que secretan mucosidad y células epiteliales ciliadas con una capa de recubrimiento de líquido de superficie de las vías respiratorias y por encima de la misma una capa de mucosidad, en la que sobresalen las puntas de los cilios. La mucosidad es un material de gel pegajoso compuesto principalmente por agua (aproximadamente el 95% en peso) y mucinas, moléculas formadoras de gel responsables de las propiedades físicas de la mucosidad. Los cilios son pequeñas proyecciones capiliformes desde la superficie de las células epiteliales, que baten rítmicamente en el líquido de superficie de las vías respiratorias no viscoso, acuoso con sus puntas sumergidas en la capa mucosa. La capa mucosa forma una manta pegajosa en la superficie del pulmón que atrapa bacteria, virus, partículas inhaladas, contaminantes medioambientales y restos celulares. La batida de los cilios sirve para impulsar esta manta mucosa y cualquier cosa atrapada en la misma hacia la boca y fuera de los pulmones. En condiciones normales, el sistema de aclaramiento mucociliar funciona eficazmente y los pulmones se mantienen limpios y libres de infección. Si el sistema es superado, hay una segunda línea de defensa, la tos. Por tanto, cuando se secretan niveles aumentados de mucosidad en respuesta a irritación o inflamación, por ejemplo debido a partículas inhaladas o infección, la mucosidad se proyecta fuera de los pulmones mediante el reflejo de la tos.

En los pacientes con FQ la mucosidad en el pulmón es más espesa y más viscosa de lo normal, y esta mucosidad más espesa no se transporta fácilmente por los cilios. Como resultado, el sistema de aclaramiento mucociliar se ve comprometido y los pulmones son más vulnerables a la infección. Además, los pulmones de los pacientes con FQ parecen estar en un estado hiperinflamatorio con un bajo nivel continuo de inflamación y una respuesta elevada a agentes que normalmente provocan inflamación. Esto es problemático, ya que parte de la respuesta a la inflamación es el aumento de la producción de mucosidad. El aumento de mucosidad se acumula si es demasiado espesa como para eliminarse mediante el sistema de aclaramiento mucociliar o la tos, la capacidad del pulmón se reduce y el intercambio de oxígeno a través de la mucosa disminuye. Esto proporciona un entorno ideal para la colonización bacteriana, un problema grave para pacientes con FQ ya que también provoca inflamación y activa la respuesta inmunitaria. Esto no sólo conduce al aumento de la secreción de mucosidad sino también al aumento de la presencia de células de respuesta inmunitaria y agentes tales como macrófagos y lisozimas. A medida que las bacterias y los macrófagos mueren, su contenido celular se libera a la mucosidad e incluye moléculas viscosas tales como ADN. Además, algunas de las bacterias, por ejemplo Burkholderia sp. y Pseudomonas aeruginosa, también secretan polisacáridos altamente viscosos, en este último caso alginatos. Estas moléculas aumentan adicionalmente la viscosidad de la mucosidad, en el caso de los alginatos aparentemente mediante la interacción con la matriz de mucina de la mucosidad pero en el caso del ADN aparentemente mediante el aumento de la viscosidad de la fase de sol dentro de la matriz de mucina.

El mantenimiento de la mucosidad en una forma que pueda transportarse por los cilios es por tanto un objetivo clave del tratamiento de FQ. Agentes que simplemente descomponen su estructura de tipo gel darían como resultado un fluido que sería tan intransportable como la mucosidad hiperviscosa del paciente con FQ. Por tanto, es importante que cualquier agente de tratamiento no debe descomponer la matriz de gel formada por las glicoproteínas mucinas.

Se ha encontrado ahora que esto puede conseguirse usando oligouronatos, es decir, oligómeros que portan grupos hidroxilo cargados de manera múltiple, en particular uno que contiene de dos a treinta residuos de monómero.

En otro lugar en el aparato respiratorio, en particular en los senos, especialmente los senos paranasales, una mucosidad demasiado viscosa puede presentar problemas. También pueden usarse oligouronatos hacer frente a estos problemas.

La publicación de patente internacional WO 88/09794 da a conocer ácidos polisacáricos cíclicos y su uso para el tratamiento de enfermedades tales como acné. La patente del Reino Unido n.º 1.042.379 da a conocer medicamentos, especialmente para el tratamiento de heridas abiertas o quemaduras, que comprenden poliurónidos. La solicitud de patente europea n.º 89810013.6 da a conocer composiciones orales que comprenden polisacáridos para su uso como agentes inhibidores de placas.

Por tanto, vista desde un aspecto la invención proporciona un oligouronato fisiológicamente tolerable según la reivindicación 1 para su uso en un método de tratamiento de un sujeto humano o no humano (por ejemplo mamífero) para combatir la hiperviscosidad mucosa en el tracto respiratorio, por ejemplo para tratar pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sinusitis o fibrosis quística, método que comprende la aplicación a las vías respiratorias de un paciente de una cantidad efectiva del oligouronato poliol fisiológicamente tolerable.

Vista desde un aspecto adicional la invención proporciona el uso de un oligouronato fisiológicamente tolerable según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para su uso mediante inhalación en el tratamiento de hiperviscosidad mucosa en el tracto respiratorio.

La aplicación del oligouronato puede ser por cualquier medio que lo administre a una superficie que secreta mucosidad, o que porta mucosidad en el tracto respiratorio del paciente, por ejemplo los senos paranasales o más preferiblemente los pulmones. La introducción será normalmente mediante inhalación, por ejemplo de gotitas de líquido (por ejemplo un aerosol) o un polvo.

Los contraiones para el oligouronato pueden ser cualquiera de los iones fisiológicamente tolerables comúnmente usados para sustancias farmacológicas cargadas, por ejemplo sodio, potasio, amonio, cloro, mesilato, meglumina, etc. Sin embargo, no se usarán preferiblemente iones que promueven la gelificación del alginato, por ejemplo metales del grupo 2.

Aunque el oligouronato puede ser un material sintético, es preferiblemente un derivado, que tiene un peso molecular promedio en peso de menos de 100000 Da, de un polisacárido que se produce de manera natural. Es un oligouronato de 3 a 28 meros, en particular de 4 a 25 meros, especialmente de 6 a 22 meros, en particular de 8 a 15 meros, especialmente de 10 meros, por ejemplo que tiene un peso molecular... [Seguir leyendo]

1. Un oligouronato fisiológicamente tolerable para su uso en un método para combatir la hiperviscosidad mucosa en el tracto respiratorio mediante administración a las vías respiratorias de un paciente, en donde dicho oligouronato es de 3 a 28 meros al que puede accederse mediante técnicas de lisis de polisacáridos a partir de un polisacárido natural que contiene residuos de uronato cargados.

2. Un oligouronato fisiológicamente tolerable para su uso según la reivindicación 1, en donde el oligouronato se prepara a partir de una fuente natural de alginato como material de partida.

3. Un oligouronato fisiológicamente tolerable para su uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde dicho oligouronato comprende ácido gulurónico como monómero.

4. Un oligouronato fisiológicamente tolerable para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho oligouronato es de 4 a 25 meros.

5. Un oligouronato fisiológicamente tolerable según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en el tratamiento de fibrosis quística.

6. Un oligouronato fisiológicamente tolerable según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en el tratamiento de sinusitis.

7. Un oligouronato fisiológicamente tolerable según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en el tratamiento de enfermedades pulmonares obstructivas crónicas.

8. Una composición farmacéutica para su uso mediante inhalación que comprende un oligouronato fisiológicamente tolerable junto con un vehículo o excipiente fisiológicamente tolerable, en donde dicho oligouronato es de 3 a 28 meros al que puede accederse mediante técnicas de lisis de polisacáridos a partir de un polisacárido natural que contiene residuos de uronato cargados.

9. Una composición para su uso según la reivindicación 8, conteniendo dicha composición un agente reductor de la viscosidad mucosa fisiológicamente tolerable adicional.

10. Una composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 8 y 9, conteniendo dicha composición un oligouronato como se define en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4.

11. Una composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, conteniendo dicha composición una ADNasa.

12. Un aplicador de pulverización que comprende un depósito y un generador de gotitas, conteniendo dicho depósito una disolución acuosa de un oligouronato fisiológicamente tolerable como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

13. El uso de un oligouronato fisiológicamente tolerable como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la fabricación de un medicamento para su uso mediante inhalación en el tratamiento de hiperviscosidad mucosa en el tracto respiratorio.

14. Un uso según la reivindicación 13 en la fabricación de un medicamento para su uso mediante inhalación en el tratamiento de fibrosis quística.

15. Un uso según la reivindicación 13 en la fabricación de un medicamento para su uso mediante inhalación en el tratamiento de sinusitis.

16. Un uso según la reivindicación 13 en la fabricación de un medicamento para su uso mediante inhalación en el tratamiento de enfermedades pulmonares obstructivas crónicas.