Una composición que comprende: (a) un agonista de receptores de glucocorticoides disociado ("DIGRA"),

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un agente antiinfeccioso; y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método para tratar, controlar, reducir o mejorar o aliviar una secuela inflamatoria de una infección oftálmica; en la que el DIGRA tiene la Fórmua I o II:

en las que R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, grupos alcoxi C1-C10, grupos alquilo C1-C10 no sustituidos lineales o ramificados, grupos alquilo C1-C10 sustituidos lineales o ramificados, grupos alquilo cíclicos C3-C10 no sustituidos, y grupos alquilo cíclicos C3-C10 sustituidos.

Tratamiento de infecciones y secuelas de las mismas con agonistas de receptores de glucocorticoides disociados combinados y agentes antiinfecciosos 5

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a composiciones que comprenden agonistas de receptores de glucocorticoides disociados ("DIGRA") para el tratamiento, control, reducción o mejora de infecciones oftálmicas y su inflamación resultante, como se define en las reivindicaciones adjuntas.

La interfaz entre el organismo y su entorno es grande y por tanto presenta muchas posibles oportunidades para la invasión por patógenos virulentos medioambientales. Los tejidos oculares externos constituyen partes de esta interfaz, y por tanto el ojo y sus tejidos circundantes son también vulnerables a microorganismos virulentos, la invasión y el crecimiento incontrolado de los mismos causan diversos tipos de infecciones oftálmicas, tales como blefaritis, conjuntivitis, queratitis o tracoma, que pueden dar como resultado graves daños de visión si no se trata. Los tipos comunes de microorganismos causantes de infecciones oftálmicas son los virus, las bacterias y los hongos. Estos microorganismos pueden invadir directamente la superficie ocular o filtrarse en el globo ocular a través de traumatismo o cirugía o transmitirse al ojo a través de la corriente sanguínea o sistema linfático como consecuencia de una enfermedad sistémica. Los microorganismos pueden atacar cualquier parte de la estructura ocular, incluyendo la conjuntiva, la córnea, la úvea, el cuerpo vítreo, la retina y el nervio óptico. Las infecciones oftálmicas pueden causar dolor grave, inflamación y enrojecimiento de los tejidos en o alrededor del ojo, visión borrosa y disminuida.

La cascada innata corporal se activa rápidamente después de comenzar la invasión del patógeno extraño. Los leucocitos (neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monocitos y macrófagos) son atraídos al sitio de infección en un intento de eliminar el patógeno extraño mediante fagocitosis. Los patógenos activan a leucocitos y a algunas células tisulares afectadas para sintetizar y liberar citocinas proinflamatorias tales como IL-1β, IL-3, IL-5, IL-6, IL-8, el TNF-α (factor α de necrosis tumoral) , el GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos) y la MCP-1 (proteína 1 quimiotáctica de monocitos) . Estas citocinas liberadas atraen posteriormente más células inmunes al sitio infectado, amplificando la respuesta del sistema inmune para defender al huésped contra el patógeno extraño. Por ejemplo, la IL-8 y la MCP-1 son quimioatrayentes fuertes para, y activadores de, neutrófilos y monocitos, respectivamente, mientras que el GM-CSF prolonga la supervivencia de estas células y aumenta su respuesta frente a otros agonistas proinflamatorios. El TNF-α puede activar ambos tipos de células y puede estimular la liberación posterior de la IL-8 y la MCP-1 de las mismas. La IL-1 y el TNF-α son quimioatrayentes fuertes para linfocitos T y B, que se activan para producir anticuerpos contra el patógeno extraño.

Aunque una respuesta inflamatoria es esencial para la eliminación de patógenos del sitio de infección, una respuesta inflamatoria prolongada o hiperactiva puede ser perjudicial para los tejidos circundantes. Por ejemplo, la inflamación hace que los vasos sanguíneos en el sitio infectado se dilaten aumentando el flujo sanguíneo en el sitio. Como resultado, estos vasos dilatados se hacen permeables. Después de inflamación prolongada, los vasos permeables pueden producir edema grave en, y deteriorar el correcto funcionamiento de, los tejidos circundantes (véase; por ejemplo, V.W.M. van Hinsbergh, Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, Vol. 7, 1018 (1997) ) . Además, una presencia dominante continuada de macrófagos en el sitio lesionado continua con la producción de toxinas (tal 45 como especies reactivas de oxígeno) y enzimas degradadoras de la matriz (tales como metaloproteinasas de la matriz) por estas células, que son nocivas tanto para el patógeno como para los tejidos del hospedador. Por lo tanto, una inflamación prolongada o hiperactiva debe controlarse para limitar los daños no intencionados al organismo y para acelerar el proceso de recuperación del mismo.

Los glucocorticoides (denominados también en el presente documento "corticosteroides") representan uno de los tratamientos clínicos más eficaces para una serie de afecciones inflamatorias, incluyendo la inflamación aguda. Sin embargo, los fármacos esteroideos pueden poseer efectos secundarios que amenazan la salud global del paciente.

Se sabe que algunos glucocorticoides poseen un mayor potencial para elevar la presión intraocular ("PIO") que otros 55 compuestos en esta clase. Por ejemplo, se sabe que la prednisolona, que es un agente antiinflamatorio ocular muy potente, posee mayor tendencia a elevar la PIO que la fluorometolona, que posee una actividad antiinflamatoria ocular moderada. También se sabe que el riesgo de elevaciones de la PIO junto con el uso oftálmico tópico de glucocorticoides aumenta con el paso del tiempo. En otras palabras, el uso crónico (es decir, prolongado) de estos agentes aumenta el riesgo de elevaciones de PIO significativas. A diferencia de la inflamación ocular aguda asociada con traumatismo físico o infección de la superficie externa de la parte anterior del ojo, que requiere terapia de corta duración del orden de unas algunas semanas, la infección e inflamación de la parte posterior del ojo puede requerir tratamiento durante periodos de tiempo prolongados, generalmente varios meses o más. Este uso crónico de corticosteroides aumenta significativamente el riesgo de elevaciones de la PIO. Además, también se sabe que el uso de corticosteroides aumenta el riesgo de formación de cataratas de una manera dependiente de la dosis y de la 65 duración. Una vez que las cataratas se han desarrollado, éstas pueden progresar a pesar de la suspensión de la terapia con corticosteroides.

La administración crónica de glucocorticoides también puede conducir a osteoporosis inducida por fármacos por supresión de la absorción de calcio intestinal e inhibiendo la formación ósea. Otros efectos secundarios adversos de la administración crónica de glucocorticoides incluyen hipertensión, hiperglucemia, hiperlipidemia (niveles aumentados de triglicéridos) e hipercolesterolemia (niveles aumentados de colesterol) debido a los efectos de estos fármacos sobre los procesos metabólicos corporales.

Por lo tanto, existe una continua necesidad de proporcionar compuestos y composiciones farmacéuticas para tratar, controlar, reducir o mejorar infecciones y sus secuelas inflamatorias, cuyos compuestos y composiciones causan un menor nivel de al menos un efecto segundario adverso que una composición que comprenda al menos un glucocorticoide de la técnica anterior usado para tratar, reducir o mejorar las mismas afecciones. Es también muy deseable proporcionar tales compuestos y composiciones para tratar, controlar, reducir o mejorar infecciones oftálmicas y sus secuelas inflamatorias.

En el documento WO 2006/05998 se describen derivados de quinolina e isoquinolina 5-sustituidos, un método para 15 su producción así como su uso como antiflogísticos.

Sumario de la invención

La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. Los temas no incluidos en el ámbito de las reivindicaciones no forman parte de la presente invención.

En general, la presente invención proporciona composiciones para tratar, controlar, reducir o mejorar una secuela inflamatoria de una infección oftálmica en un sujeto, cuyos compuestos y composiciones causan un menor nivel de de al menos un efecto secundario adverso que una composición que comprenda al menos un glucocorticoide de la técnica anterior usado para tratar, reducir o mejorar las mismas afecciones.

En un aspecto, tal infección está causada por bacterias, virus, hongos o protozoos.

En otro aspecto, tal infección oftálmica se selecciona del grupo que consiste en beflaviritis, conjuntivitis, queratitis, tracoma y combinaciones de los mismos.

En un aspecto adicional más, las composiciones comprenden al menos un mimético de un glucocorticoide para tratar, controlar, reducir, o mejorar tales afecciones, como se define en las reivindicaciones.

En un aspecto más, una composición farmacéutica para tratar, controlar, reducir, mejorar o aliviar una secuela antiinflamatoria de una infección oftálmica comprende: (a) al menos un agonista de receptores de glucocorticoides... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende: (a) un agonista de receptores de glucocorticoides disociado ("DIGRA") , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un agente antiinfeccioso; y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método para tratar, controlar, reducir o mejorar o aliviar una secuela inflamatoria de una infección oftálmica; en la que el DIGRA tiene la Fórmua I o II:

en las que R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, grupos alcoxi C1-C10, grupos alquilo C1-C10 no sustituidos lineales o ramificados, grupos alquilo C1-C10 sustituidos lineales o ramificados, grupos alquilo cíclicos C3-C10 no sustituidos, y grupos alquilo cíclicos C3-C10 sustituidos.

2. La composición de la reivindicación 1, para su uso como se indica en la reivindicación 1, que adicionalmente comprende un agente antiinflamatorio seleccionado entre el grupo que consiste en los NSAID, ligandos de PPAR, combinaciones de los mismos y mezclas de los mismos.

3. La composición de la reivindicación 2, para su uso como se indica en la reivindicación 2, en la que dicho agente antiinflamatorio adicional comprende un ligando de PPAR. 20

4. La composición de la reivindicación 1, para su uso como se indica en la reivindicación 1, en la que el agente antiinfeccioso se selecciona del grupo que consiste en agentes antibacterianos, antivirales, antifúngicos, antiprotozoarios y combinaciones de los mismos.

5. La composición de la reivindicación 1, para su uso como se indica en la reivindicación 1, en la que el agente antiinfeccioso se selecciona del grupo que consiste en bacitracina de zinc, cloramfenicol, clorhidrato de ciprofloxacina, eritromicina, gatifloxacina, sulfato de gentamicina, levofloxacina, moxifloxacina, ofloxacina, sulfacetamida sódica, polimixina B, sulfato de tobramicina, trifluridina, vidarabina, aciclovir, valaciclovir, famciclovir, foscarnet, ganciclovir, formivirsen, cidofovir, amfotericina B, natamicina, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, miconazol, sulfato de polimixina B, sulfato de neomicina, clotrimazol, isetionato de propamidina, polihexametilen biguanida, clorhexidina, pirimetamina, sulfadiazina, ácido folínico (Ieucovorina) , clindamicina, trimetoprimsulfametoxazol y combinaciones de los mismos.