El uso de un tensioactivo pulmonar en la preparación de un medicamento para la prevención de la displasia broncopulmonar en un lactante,

donde el lactante ha sido tratado con tensioactivo pulmonar para el síndrome de dificultad respiratoria en un régimen de dosificación que comprende la administración de tensioactivo pulmonar para la displasia broncopulmonar después de que el tratamiento para el síndrome de dificultad respiratoria con tensioactivo pulmonar haya concluido, y donde el régimen de dosificación comprende la administración de una cantidad eficaz del tensioactivo pulmonar para la displasia broncopulmonar continua hasta al menos el día de la vida del lactante.

Régimen para el tratamiento con tensioactivos para tratar o prevenir la displasia broncopulmonar .

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

Esta solicitud reclama beneficio bajo 35 U.S.C. §119 (e) para la solicitud con el Núm. de Serie 60/641.805 presentada el 6 de Enero de 2005.

Campo Esta invención se refiere al tratamiento de los trastornos pulmonares. En particular, se proporcionan regímenes para el tratamiento o la prevención de la displasia broncopulmonar y enfermedades relacionadas, que presenta el uso de tensioactivos pulmonares.

Antecedentes

Los tensioactivos pulmonares naturales (TP) son composiciones de proteínas/lípidos que son producidas naturalmente en los pulmones y son críticas para la capacidad de los pulmones para absorber oxígeno. Revisten toda la superficie alveolar de los pulmones y las vías respiratorias conductoras terminales que conducen a los alvéolos. Los tensioactivos facilitan la respiración modificando continuamente la tensión superficial del fluido que normalmente está presente en el interior de los alvéolos. En ausencia de suficiente tensioactivo, o en caso de que el tensioactivo se degrade, los alvéolos tienden obstruirse y los pulmones no absorben suficiente oxígeno. Disminuyendo la tensión superficial de las vías respiratorias conductoras terminales, el tensioactivo mantiene la patencia, esto es, mantiene abiertas las vías respiratorias. La pérdida de patencia conduce a la obstrucción de las vías respiratorias y a una función pulmonar comprometida. Los tensioactivos humanos contienen principalmente: fosfolípidos, siendo el principal la dipalmitoil fosfatidil-colina (DPPC) , y cuatro polipéptidos tensioactivos, A, B, C y D siendo la proteína tensioactiva B (SP-B) la más esencial para la función respiratoria. Los tensioactivos pulmonares naturales y sintéticos se utilizan comúnmente para tratar el síndrome de dificultad respiratoria en lactantes prematuros poco después del nacimiento.

La displasia brocopulmonar (DBP o DB) , también referida como enfermedad pulmonar crónica (EPC) , es una enfermedad pulmonar, amenazadora de la vida ocasionalmente, común que se produce por lo general en lactantes prematuros que sobreviven al síndrome de dificultad respiratoria (SDR) y otras complicaciones de los prematuros. Con la adopción casi universal de los esteroides prenatales y el uso post-natal de tensioactivos pulmonares exógenos, un gran número de lactantes con poco peso al nacer en riesgo sobreviven ahora a la enfermedad pulmonar aguda de los prematuros solamente para desarrollar enfermedad pulmonar crónica. Antes del uso generalizado de tensioactivos derivados de animales o sintéticos, la DBP se caracterizó histológicamente por lesión en las vías respiratorias y fibrosis. Desde la llegada de la terapia de sustitución de tensioactivos, los lactantes parecen experimentar menos compromiso de las vías respiratorias y fibrótico del descrito en informes anteriores pero tienen anomalías en la alveolarización y la vascularización. El cambio en la naturaleza de la afección ha conducido a los neonatólogos a referirse a una "nueva DBP". La DBP también se puede desarrollar en lactantes a término que requieren soporte respiratorio al nacer o poco después.

La terapia con tensioactivos ha disminuido la frecuencia con la que lactantes moderadamente prematuros, más grandes desarrollan la enfermedad, pero las ventajas de la supervivencia con tensioactivos en lactantes extremadamente prematuros ha dado como resultado un desplazamiento de la incidencia de DBP hacia bebés más prematuros, más pequeños. Se sabe que los esteroides post-natales a dosis anti-inflamatorias disminuyen modestamente las consecuencias fisiológicas de la DBP, pero a expensas de los resultados neuro-evolutivos. Adicionalmente, los esteroides pueden disminuir la alveolarización. Los derivados de vitamina A estimulan la alveolarización en animales, pero los resultados clínicos han sido modestos. A pesar de la interesante base lógica, se ha demostrado que los antioxidantes tienen un valor escaso. El que óxido nítrico inhalado disminuya la probabilidad de DBP en lactantes con muy poco peso al nacer aguarda los resultados de las pruebas clínicas en curso.

Las causas de DBP o de EPC son probablemente multi-factoriales. Sin embargo, los antecedentes fisiopatológicos y las consecuencias de la DBP pueden sugerir un nuevo enfoque para la prevención con fármacos que ya están en uso clínico. Se ha demostrado que la disminución de la distensibilidad pulmonar como consecuencia de un edema pulmonar inicialmente leve se corresponde con el posterior desarrollo de una DBP. La migración de neutrófilos al pulmón aumenta en presencia de edema pulmonar e hiperoxia. Cuando estas células son activadas, liberan proteasas y mediadores inflamatorios incluyendo oxidantes que pueden dañar más el pulmón. Estos eventos degradan la función pulmonar necesitándose ventilación mecánica para muchos lactantes inicialmente retirados del ventilador y aumentando los requerimientos de ventilador para aquellos que nunca se pudieron retirar. El propio tensioactivo es una diana de las proteasas, especies oxidantes y mediadores de molécula pequeña y pueden ser inactivados por muchas proteínas del plasma encontradas en el fluido broncoalveolar en presencia de extravasación capilar.

Existen documentos en la técnica que comentan el uso de tensioactivos tales como Ped. Pulmon.14:4-9, (1992) que describe un tratamiento del Síndrome de Dificultad Respiratoria (SDR) en lactantes pre-término, que comprende administrar una embolada de tensioactivo en la hora siguiente al nacimiento, y repetir la dosis 12 o 24 horas más tarde.

El documento WO 97/19701 describe el uso de productos conjugados covalentes de glicosaminoglicanos administrados junto con tensioactivos. En concreto, se utilizan productos conjugados de heparina como terapia coadyuvante a los tensioactivos para prevenir el Síndrome de Dificultad Respiratoria y la displasia broncopulmonar. D2 también describe el uso de tales productos conjugados para prevenir la trombogénesis, en particular en las vías respiratorias pulmonares, tales como los encontrados en el síndrome de dificultad respiratoria en lactantes y en adultos y sobre las superficies en contacto con la sangre.

El documento WO 02/062289 describe un método para tratar lactantes, niños o adultos que padecendificultad pulmonar causada por una escasa o insuficiente producción de tensioactivo. Éste es particularmente adecuado para tratar lactantes prematuros que padecen Síndrome de Dificultad Respiratoria. El método comprende administrar un compuesto de leptina a un individuo con una producción deteriorada de tensioactivo durante un tiempo y en una cantidad suficiente para aumentar la producción de tensioactivo.

Se necesitan tratamientos para prevenir o aliviar la DBP y trastornos pulmonares relacionados. La presente invención se refiere a uso de un tensioactivo pulmonar como se reivindica más adelante. Las realizaciones preferidas de la invención se muestran en las reivindicaciones dependientes.

Breve Resumen

Se describe un método para tratar o prevenir la DBP en un lactante tratado con tensioactivo pulmonar para el síndrome de dificultad respiratoria ("SDR") . Después del tratamiento para el síndrome de dificultad respiratoria con tensioactivo pulmonar, se administra tensioactivo pulmonar al lactante en una cantidad y durante un tiempo eficaz para tratar o prevenir la DBP. Por lo general, la administración de tensioactivo pulmonar para la DBP se inicia después del tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria con tensioactivo pulmonar, por ejemplo, en el siguiente intervalo de dosificación una vez completado el tratamiento para el SDR, el día 3 de vida del lactante, o cuando se haya completado el tratamiento para el SDR. En ciertos casos, la administración del tensioactivo pulmonar puede continuar al menos 36 semanas después de la edad post-menstrual ("EPM") del lactante o alternativamente al menos 28 días después de la edad post-natal del lactante. De acuerdo con la invención, la administración del tensioacitvo pulmonar continúa al menos hasta el día 14 o el día 18 de vida del lactante. Además, el tratamiento se inicia en cualquier momento desde el día 3 de vida del lactante hasta el día 10.

Asimismo se describe un método para tratar o prevenir la DBP en un lactante que requiere soporte respiratorio. El tensioactivo pulmonar se administra al lactante en una cantidad y durante un tiempo eficaz para tratar o prevenir la DBP. El TP se puede administrar hasta que el lactante... [Seguir leyendo]

1. El uso de un tensioactivo pulmonar en la preparación de un medicamento para la prevención de la displasia broncopulmonar en un lactante, donde el lactante ha sido tratado con tensioactivo pulmonar para el síndrome de dificultad respiratoria en un régimen de dosificación que comprende la administración de tensioactivo pulmonar para la displasia broncopulmonar después de que el tratamiento para el síndrome de dificultad respiratoria con tensioactivo pulmonar haya concluido, y donde el régimen de dosificación comprende la administración de una cantidad eficaz del tensioactivo pulmonar para la displasia broncopulmonar continua hasta al menos el día 10 de la vida del lactante.

2. El uso según se reivindica en la reivindicación 1, donde el régimen de dosificación comprende la administración de una cantidad eficaz del tensioactivo pulmonar iniciada al siguiente intervalo de dosificación después de completar el tratamiento para el síndrome de dificultad respiratoria con tensoactivo pulmonar.

3. El uso según se reivindica en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde el régimen de dosificación comprende la administración de una cantidad eficaz del tensioactivo pulmonar iniciada el día 3 de la vida del lactante.

4. El uso según se reivindica en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde el régimen de dosificación comprende la administración de una cantidad eficaz del tensioactivo pulmonar continua hasta al menos el día 14 de la vida del lactante.

5. El uso según se reivindica en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde el régimen de dosificación comprende la administración de una cantidad eficaz del tensioactivo pulmonar continua hasta el día 18 de la vida del lactante.

6. El uso según se reivindica en las reivindicaciones 1 o 2, donde el régimen de dosificación comprende la administración de una cantidad eficaz del tensioactivo pulmonar iniciada en cualquier momento desde el día 3 hasta el día 10 de la vida del lactante.

7. El uso del tensioactivo pulmonar en la preparación de un medicamento para la prevención de la displasia broncopulmonar en un lactante que requiere soporte respiratorio y que está en riesgo de desarrollar displasia broncopulmonar y donde el tensioactivo pulmonar se utiliza en un régimen de dosificación que comprende la administración de una cantidad eficaz del tensioactivo pulmonar hasta al menos el día 10 de la vida del lactante.

8. El uso según se reivindica en la reivindicación 7, donde el régimen de dosificación comprende la administración de una cantidad eficaz del tensioactivo pulmonar iniciada en o después del día 1 de la vida del lactante y continúa hasta al menos el día 28 de la vida del lactante.

9. El uso según se reivindica en la reivindicación 7, donde la administración del tensioactivo pulmonar se inicia en o después del día 2 de la vida del lactante.

10. El uso según se reivindica en la reivindicación 7, donde el régimen de dosificación comprende la administración de una cantidad eficaz del tensioactivo pulmonar iniciada en o después del día 3 de la vida del lactante.

11. El uso según se reivindica en la reivindicación 7, donde el régimen de dosificación comprende la administración de una cantidad eficaz del tensioactivo pulmonar continua hasta al menos el día 14 de la vida del lactante.

12. El uso según se reivindica en la reivindicación 7, donde el régimen de dosificación comprende la administración de una cantidad eficaz del tensioactivo pulmonar continua hasta al menos el día 18 de la vida del lactante.

13. El uso según se reivindica en la reivindicación 7, donde el régimen de dosificación comprende la administración de una cantidad eficaz del tensioactivo pulmonar iniciada en cualquier momento desde el día 3 al día 8 de la vida del lactante.

14. El uso según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 13, donde el lactante no manifiesta síndrome de dificultad respiratoria.

15. El uso según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 13, donde el lactante manifiesta síndrome de dificultad respiratoria.

16. El uso según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el régimen de dosificación comprende la administración de una cantidad eficaz del tensioactivo pulmonar mediante administración endotraqueal.

17. El uso según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, donde el régimen de dosificación comprende la administración de una cantidad eficaz del tensioactivo pulmonar por medio de inhalación.

18. El uso según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el régimen de dosificación comprende la administración de una cantidad eficaz del tensioactivo pulmonar acompañado de otra terapia respiratoria.

19. El uso según se reivindica en la reivindicación 18, donde la otra terapia respiratoria es la ventilación convencional, la ventilación de alta frecuencia o la presión positiva continua de las vías respiratorias.

20. El uso según se reivindica en la reivindicación 20, donde la otra terapia respiratoria es la administración de uno o más agentes terapéuticos seleccionados del grupo: óxido nítrico, esteroides, antioxidantes, vitaminas, derivados de vitaminas, captadores de oxígeno reactivo, broncodilatadores, diuréticos, agentes antimicrobianos, agentes anti-infecciosos, agentes anti-hipertensores, o agentes anti-inflamatorios.

21. El uso según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el tensioactivo pulmonar es un tensioactivo pulmonar sintético.

22. El uso según se reivindica en la reivindicación 21, donde el tensioactivo pulmonar sintético comprende un péptido que tiene la secuencia de aminoácidos:

KLLLLKLLLLKLLLLKLLLLK (SEQ ID NO: 1)

23. El uso según se reivindica en la reivindicación 21 o la reivindicación 22, donde el tensioactivo pulmonar sintético comprende un mimético de polipéptido de SP-B.

24. El uso según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, donde el tensioactivo pulmonar sintético comprende un polipéptido que tiene al menos 10 residuos de aminoácido y que comprende regiones con residuos de aminoácido hidrófobos e hidrófilos alternantes de fórmula:

(ZaUb) cZd

donde Z y U son residuos de aminoácido tales que en cada aparición se seleccionan independientemente; Z es un residuo de aminoácido hidrófilo seleccionado entre R, D, E y K. U es un residuo de aminoácido hidrófobo seleccionado entre V, I, L, C, Y, y F; a es entre 1 y 5; b es entre 3 y 20; c es entre 1 y 10; y d es entre 0 y 3.