Prostaglandina E2 para la prevención o el tratamiento de linfomas linfoblásticos.

La presente invención se encuadra dentro del campo de la biología molecular y la medicina. Específicamente, se refiere al uso de la prostaglandina E2 (PGE2) o cualquiera de sus sales, derivados o análogos biológicamente activos, o cualquiera de sus combinaciones, para la elaboración de un medicamento para la prevención o el tratamiento del linfoma linfoblástico.

Prostaglandina E2 para la prevención o el tratamiento de linfomas linfoblásticos.

La presente invención se encuadra dentro del campo de la biología molecular y la medicina. Específicamente, se refiere al uso de la prostaglandina E2 (PGE2) o cualquiera de sus sales, derivados o análogos biológicamente activos, o cualquiera de sus combinaciones, para la elaboración de un medicamento para la prevención o el tratamiento del linfoma linfoblástico.

Estado de la técnica anterior

Anexina A1 (ANXA1) es una proteína de interacción con fosfolípidos de manera dependiente de calcio implicada en la regulación de la proliferación y la apoptosis celular (Lim et al. FASEB J 2007; 21: 968-75). Sin embargo, los mecanismos por medio de los cuáles ANXA1 regula estos procesos son en gran medida desconoci- dos.

ANXA1 ha sido implicada en la producción de prostaglandina E2 (PGE2) (Hayashi et al. Biochem Mol Biol Int 1993). Se ha descrito la capacidad de PGE2 para inducir parada del ciclo celular y apoptosis en timocitos (Mastino et al. Dev Immunol 1992; 2: 263-71; de Silva et al. Biochem J 2003; 370: 315-21). Asimismo se ha visto que PGE2 también es capaz de inhibir la proliferación en células procedentes de linfomas de células T (Pessina et al. Blut. 1984 Jul;49(1):45-51). No obstante, los mecanismos implicados en la regulación por PGE2 en linfomas originados en linfocitos maduros, podrían no ser efectivos en el caso de linfomas originados en linfoblastos. De hecho, se ha descrito que PGE2 no es capaz de inhibir la apoptosis de células procedentes de leucemias linfoblásticas aguda (Truffinet et al. Int J Cáncer. 2007 Aug 15;121(4):924-7).

El linfoma linfoblástico es un tipo de linfoma no Hodgkin caracterizado porque se encuentran demasiados linfocitos inmaduros o linfoblastos en los ganglios linfáticos o en la glándula del timo, que se pueden diseminar a otros lugares del cuerpo. Desde el punto de vista histológico es indistinguible de la leucemia aguda linfoblástica y se utiliza con fines prácticos para su distinción el porcentaje de infiltración blástica de la médula ósea.

Las neoplasias linfoides constituyen un grupo heterogéneo de diferentes tipos de cáncer, que tienen en común su origen en células del sistema linfático, pero que pueden ser muy variables en cuanto a la respuesta a diferentes tratamientos. En la actualidad la mayoría de los tratamientos empleados son aproximaciones no específicas a cada tipo de linfoma o alteración molecular, sino tratamientos generales basados en la quimioterapia o la radioterapia. Por tanto, existe una necesidad de identificar compuestos que permitan una terapia más específica y eficaz para cada tipo de linfoma.

Explicación de la invención

La presente invención se refiere al uso de la prostaglandina E2 (PGE2) o cualquiera de sus sales, derivados o análogos biológicamente activos, o cualquiera de sus combinaciones, para la elaboración de un medicamento para la prevención o el tratamiento del linfoma linfoblástico.

En la presente invención se identifica el gen de ANXA1 (ANXA1) como uno de los genes de susceptibilidad al desarrollo de linfomas linfoblásticos de tipo T inducidos con radiación gamma, de tal manera que se observa una subida de su expresión como respuesta inmediata a la radiación, pero una bajada significativa en los linfomas linfoblásticos de células T inmaduras. Sorprendentemente, a diferencia de lo observado en linfomas de células B y en otros tipos de tumores sólidos, ANXA1 sólo se expresa en las células estromáticas del timo y no en las células tumorales per se. Los inventores han demostrado que ANXA1 ejerce su acción protectora, al menos en parte, mediante la secreción de Prostaglandina E2 (PGE2). El análisis del efecto de la expresión de PGE2 ha puesto de manifiesto su capacidad para inducir la parada del ciclo celular y la apoptosis celular de los timocitos CD4+CD8+CD3/ow procedentes de linfomas linfoblásticos de tipo T.

Un primer aspecto de la invención se refiere al uso de la PGE2 o cualquiera de sus sales, derivados o análogos biológicamente activos, o cualquiera de sus combinaciones, para la elaboración de un medicamento para la prevención o el tratamiento del linfoma linfoblástico.

Las prostaglandinas son ácidos grasos monocarboxílicos con 20 átomos de carbono, 5 de los cuales (C8-C12) forman un anillo ciclopentano y el resto se distribuyen en dos cadenas alifáticas laterales. Todas las prostaglandinas tienen un grupo hidroxilo en el C15, necesario para su actividad biológica, según sean los grupos funcionales del anillo ciclopentano, se clasifican en 7 familias (A, B, C, D, E, F, I) y en 3 series: 1, 2 y 3, según el número de dobles enlaces presentes en las cadenas alifáticas; el subíndice A o B indica la posición del grupo oxidrilo del C9 en relación con el plano del anillo pentagonal central. La prostaglandina E2 (PGE2) o dinoprostona, tiene la configuración característica del grupo E y contiene dos dobles enlaces en las cadenas laterales. La estructura química del PGE2 es:

El término "sales" se refiere a sales aniónicas o catiónicas. Entre los aniones que pueden formar parte de las sales aniónicas se encuentran, por ejemplo, pero sin limitarse, sulfato, bisulfato, citrato, maleato, cloruro, bromudo, ioduro, fosfato, acetato, lactato, oxalato, fumarato, tartrato o gluconato. Entre los cationes que pueden formar parte de las sales catiónicas se encuentran por ejemplo, pero sin limitarse, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, colina, etalonamina, dietanolamina, etilendiamina o dietilendiamina.

El término "análogo" se refiere a una sustancia química similar a otra sustancia química en estructura o función. El término análogo incluiría también aquellas sustancias isómeros, enantiómeros o diastereoisómeros de PGE2, así como mezclas de los mismos. Por ejemplo, isómeros Z o E teniendo en cuenta los enlaces múltiples de las cadenas alifáticas, e incluyendo isómeros ópticos o enantiómeros, teniendo en cuenta la presencia de centros quirales. El término "derivado" se refiere a una sustancia química producida a partir de otra sustancia química directamente o mediante modificación o mediante sustitución parcial. Algunos de los análogos y derivados de la PGE2 están ampliamente descritos en el estado de la técnica. El término "biológicamente activos" se refiere a aquellos análogos o derivados que son capaces de ejercer un efecto similar al observado para la PGE2 sobre las células de un linfoma linfoblástico. Esto puede ser evaluado, por ejemplo, pero sin limitarse, analizando el efecto de los análogos o derivados sobre la proliferación o la apoptosis de las células de un linfoma linfoblástico. Existen muchos métodos para analiza la proliferación o la apoptosis que son ampliamente conocidos por el experto en la materia. Algunos métodos de análisis de la proliferación son, por ejemplo, pero sin limitarse, estimación del número de mitosis por campo mediante hematoxilina-eosina (H-E), incorporación de timidina triada, cuantificación del ADN, cuantificación de organizadores nucleolares mediante impregnación argéntica (AgNOR), medida de la actividad metabólica, inmunodetección de antígenos ligados al ciclo (Ki-67 o PCNA) o incorporación de BrdU. Algunos métodos de análisis de la apoptosis son, por ejemplo, pero sin limitarse, análisis morfológico de la condensación y/o fragmentación de la cromatina y los cuerpos apoptóticos, ensayos que detección de la fragmentación del DNA, análisis de proteasas inducidas por apoptosis (PARP o caspasa 3), métodos basados en la tinción del DNA (DAPI o ioduro de propicio), análisis de alteraciones de membrana (Anexina V), técnicas de mareaje in situ (TUNEL o ISEL) o detección de proteínas relacionadas con la apoptosis (Fas, Apo-1, CD59 o p53).

El término "linfoma linfoblástico", tal y como se utiliza en la presente descripción, se refiere a un tipo de linfoma no Hodgkin caracterizado porque se encuentran demasiados linfocitos inmaduros o linfoblastos en los ganglios linfáticos o en glándula del timo, que se pueden diseminar a otros lugares del cuerpo. Desde el punto de vista histológico es indistinguible de la leucemia aguda linfoblástica (LLA) y se utiliza con fines prácticos para su distinción el porcentaje de infiltración blástica de la médula ósea: si es mayor del 25% (aunque hay algunos grupos que utilizan la... [Seguir leyendo]

1. Uso de la prostaglandina E2 (PGE2) o cualquiera de sus sales, derivados o análogos biológicamente activos, o cualquiera de sus combinaciones, para la elaboración de un medicamento para la prevención o el tratamiento del linfoma linfoblástico.

2. Uso según la reivindicación 1 donde el linfoma linfoblástico es de tipo T.

3. Uso según la reivindicación 2 donde el linfoma linfoblástico de tipo T tiene el inmunofenotipo CD4+ CD8+.

4. Uso según la reivindicación 3 donde el linfoma linfoblástico de tipo T tiene el inmunofenotipo CD4+ CD8+ CD3/ow.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde existe una deficiencia de ANXA1 en el estroma del timo o de los ganglios linfáticos.

6. Uso según la reivindicación 5 donde existe una deficiencia de ANXA1 en el estroma del timo.

7. Uso de una composición farmacéutica que comprende PGE2 o cualquiera de sus sales, derivados o análogos biológicamente activos, o cualquiera de sus combinaciones, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

8. Uso de la composición farmacéutica según la reivindicación 7 que comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Uso de una preparación combinada que comprende, al menos, una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8 y otro principio activo para su uso por separado, simultáneo ó secuencial.