PROCESO PARA LA PRODUCCIÓN DE AMINAS.

La presente invención se refiere a un proceso para la aminación de halobencenos sustituidos con orto-biciclopropilo o sustituidos con orto-alquilo C6-C7. Las anilinas primarias sustituidas con orto-biciclopropilo o con orto-alquilo C6-C7, tales como, por ejemplo, 2- biciclopropil-2-il-fenilamina y 2-(1,3-dimetil-butil)-fenilamina son compuestos intermedios valiosos para la preparación de fungicidas tales como los descritos, por ejemplo, en WO 03/74491 y WO 03/10149. Los productos agroquímicos se producen por regla general en grandes cantidades. Por ejemplo, el fungicida clorotalonil se ha producido en el año 2005 en una cantidad superior a 23.000 toneladas métricas. En términos generales, las anilinas con orto-sustituyentes menos exigentes estéricamente, tales como la orto-tolilamina, se pueden preparar por reacción de halobencenos con amoníaco por medio de acoplamiento cruzado catalizado por paladio como se describe en el Journal of the American Chemical Society, 128, 10028-10029, 2006. Sin embargo, el empleo con éxito de catalizadores que contengan paladio en una aminación de un solo paso de halobencenos más impedidos estéricamente, tales como halobencenos sustituidos con orto-biciclopropilo o con ortoalquilo C6-C7. no se ha descrito. Los intentos de preparar orto-tolil-anilinas por la reacción de halobencenos con urea por medio de acoplamiento cruzado catalizado por paladio han resultado infructuosos dado que el producto principal ha sido el dímero (véase la publicación Russian Journal of Organic Chemistry, 42, 1683-1689, 2006). De acuerdo con WO 03/74491, se pueden preparar anilinas primarias sustituidas con orto-biciclopropilo por reacción de los halobencenos correspondientes sustituidos con orto-biciclopropilo en una reacción de dos pasos, primeramente con benzofenona-imina en una reacción catalizada por paladio, seguida por reacción de los productos de reacción con hidrocloruro de hidroxilamina y acetato de sodio o con ácidos, por ejemplo ácido clorhídrico. Sin embargo, un procedimiento de reacción de este tipo es inadecuado para la producción en gran escala de anilinas primarias sustituidas con orto-biciclopropilo, debido a la necesidad de un segundo paso de proceso y el coste relativamente alto de la benzofenona-imina. Además, el procedimiento de reacción se describe en WO 03/74491 exclusivamente para bromo- o yodo-bencenos, no para clorobencenos. Se ha encontrado que el procedimiento de reacción descrito en WO 03/74491 es poco adecuado para la iminación de los 2-(2-clorofenil)-biciclopropanos, menos reactivos pero más económicos, con rendimientos altos. De acuerdo con WO 07/25693, se pueden preparar anilinas primarias sustituidas con orto-biciclopropilo por reacción de los halobencenos correspondientes sustituidos con orto-biciclopropilo en una reacción de dos pasos, primeramente con bencilamina en una reacción catalizada por paladio (II), seguida por hidrogenación de los productos de reacción con, por ejemplo, hidrógeno en presencia de un catalizador Pd/C. La aplicación de dicho procedimiento de reacción a la producción en gran escala está asociada con costes elevados debido a la necesidad de un segundo paso de proceso. Una aminación satisfactoria en un solo paso de los halobencenos sustituidos con orto-biciclopropilo estéricamente impedidos utilizando catalizadores que contienen cobre se describe en WO 06/61226. Pero, una vez más, un procedimiento de reacción de este tipo no es atractivo para producción en gran escala, debido al elevado coste ligado al tratamiento de los residuos que contienen sales de cobre. Adicionalmente, se ha encontrado que el procedimiento de reacción descrito en WO 06/61226 es poco adecuado para una aminación de los 2-(2-clorofenil)biciclopropanos, menos reactivos pero de precio más económico, con rendimientos altos. El problema de la presente invención es, de acuerdo con lo anterior, proporcionar un nuevo proceso para la preparación de anilinas primarias sustituidas con orto-biciclopropilo que evite las desventajas arriba mencionadas del proceso conocido y haga posible preparar estos compuestos a un coste económicamente razonable y de manera fácilmente manejable con rendimientos altos y buena calidad. La presente invención se refiere, de acuerdo con ello, a un proceso para la preparación de compuestos de fórmula I en donde R1 es alquilo C6-C7 o un grupo A1 2 E08784578 28-11-2011   en donde R2, R3 y R4 son, cada uno independientemente de los otros, hidrógeno o alquilo C1-C4; en donde un compuesto de fórmula II en donde R1 es como se define para la fórmula I y X es bromo o cloro, se hace reaccionar con urea en presencia de una base y una cantidad catalítica de al menos un compuesto complejo de paladio, en donde el compuesto complejo de paladio comprende al menos un ligando ferrocenil-bifosfina. Los compuestos de fórmula I pueden existir en diversas formas estereoisómeras. El proceso de acuerdo con la invención incluye la preparación de dichas formas estereoisómeras individuales y la preparación de mixturas de dichas formas estereoisómeras en cualquier ratio. El proceso de acuerdo con la invención es adecuado preferiblemente para la preparación de compuestos de fórmula I, en donde R1 es A1, R2 es hidrógeno o alquilo C1-C4 y R3 y R4 son hidrógeno; preferiblemente, R2 es hidrógeno o metilo y R3 y R4 son hidrógeno. El proceso de acuerdo con la invención es especialmente adecuado para la preparación de compuestos de fórmula IA El proceso de acuerdo con la invención es adecuado preferiblemente para la preparación de compuestos de fórmula I en donde R1 es 1,3-dimetil-butilo o 1,3,3-trimetil-butilo; preferiblemente, 1,3-dimetil-butilo. En el proceso de acuerdo con la invención se utilizan preferiblemente compuestos de fórmula II en donde X es cloro. En el proceso de acuerdo con la invención se utilizan preferiblemente compuestos de fórmula II en donde X es bromo. En el proceso de acuerdo con la invención, los compuestos de fórmula II pueden utilizarse típicamente en concentraciones comprendidas entre 0,01 M y 5 M. Más preferiblemente, los compuestos de fórmula II se utilizan en concentraciones comprendidas entre 0,1 M y 5 M. Aún más preferiblemente, los compuestos de fórmula II se utilizan en concentraciones comprendidas entre 0,1 M y 2 M. La posibilidad de utilizar altas concentraciones de los compuestos de fórmula II es una ventaja importante del proceso de acuerdo con la invención, dado que con concentraciones elevadas de material de partida se necesita menos disolvente, lo cual hace el proceso de acuerdo con la invención especialmente adecuado para producción en gran escala. Los compuestos complejos de paladio que se utilizan en el proceso de acuerdo con la invención se forman a partir de un precursor de paladio y al menos un ligando ferrocenil-bifosfina. En el proceso de acuerdo con la invención, los compuestos complejos de paladio están presentes preferiblemente en forma disuelta como complejos paladioligando. Los compuestos complejos de paladio pueden utilizarse como compuestos complejos de paladio ya formados en el proceso de acuerdo con la invención, o se forman in situ en el proceso de acuerdo con la invención. Con objeto de formar compuestos complejos de paladio, se hace reaccionar un precursor de paladio con al menos un ligando ferrocenil-bifosfina. En caso de reacción incompleta, puede ocurrir que cantidades relativamente pequeñas de precursor de paladio o de ligando no se disuelven en la mixtura de reacción. Precursores de paladio adecuados son acetato de paladio, dicloruro de paladio, solución de dicloruro de paladio, paladio2(dibencilideno-acetona)3 o paladio(dibencilidenoacetona)2, paladio-tetrakis(trifenilfosfina), paladio sobre carbono, paladio-diclorobis(benzonitrilo), paladio(tris-terc-butilfosfina)2 o una mixtura de paladio2(dibencilidenoacetona)3 y paladio(tris-terc-butilfosfina)2. 3 E08784578 28-11-2011   Los ligandos ferrocenil-bifosfina son ligandos de fosfina terciarios bidentados, utilizados comúnmente en reacciones catalizadas por paladio. Tales ligandos bidentados ocupan dos sitios de coordinación y son por tanto capaces de formar quelatos con las especies químicas de paladio. Ligandos ferrocenil-bifosfina adecuados son: (R)-(-)-1-[(S)-2-(diciclohexilfosfino)ferrocenil]etildi-terc-butilfosfina 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno(dppf),1,1-bis(di-terc-butilfosfino)-ferroceno,(R)-(-)-1-[(S)-2-(bis(4-trifluorometilfenil)fosfino)ferrocenil]etil-di-terc-butilfosfina,(R)-(-)-1-[(S)-2-(di(3,5-bis-trifluorometilfenil)fosfino)ferrocenil]etildiciclo- hexilfosfina, (R)-(-)-1-[(S)-2-(di(3,5-bis-trifluorometilfenil)fosfino)-ferrocenil]etildi(3,5-dimetilfenil)fosfina, (R)-(-)-1-[(S)- 2-(diciclohexilfosfino)ferrocenil]etildiciclohexil-fosfina, (S)-(+)-1-[(R)-2-(diciclohexilfosfino)ferrocenil]etildiciclohexilfosfina, (S)-(+)-1 -[(R)-2-(diciclohexilfosfino)ferrocenil]etildifenilfosfina,... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la preparación de compuestos de fórmula I en donde R1 es alquilo C6-C7 o un grupo A1 en donde R2, R3 y R4 son, cada uno independientemente de los otros, hidrógeno o alquilo C1-C4; en donde un compuesto de fórmula II en donde R1 es como se define para la fórmula I y X es bromo o cloro, se hace reaccionar con urea en presencia de una base y una cantidad catalítica de al menos un compuesto complejo de paladio, en donde el compuesto complejo de paladio comprende al menos un ligando ferrocenil-bifosfina. 2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto complejo de paladio comprende di-tercbutil-[1-[2-(diciclohexilfosfinil)ferrocenil]etil]fosfina. 3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto complejo de paladio comprende di-tercbutil-[1-[2-(diciclohexilfosfinil)ferrocenil]etil]fosfina racémica. 4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto complejo de paladio se utiliza en una ratio de 1:10.000 a 1:10 con relación al compuesto de fórmula II. 5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte. 6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es cloro. 9 E08784578 28-11-2011