Preparado farmacéutico de administración oral para el tratamiento de peces, procedimiento de preparación de éste y su uso.

Preparado farmacéutico de aplicación oral en el uso para la vacunación oral de peces,

conteniendo

(a) al menos una sustancia activa farmacológica,

(b) al menos un componente adicional básico, y

(c) al menos un componente portador,

caracterizado por el hecho de que la formulación del preparado está concebida de tal forma, que se descompone en el estómago del pez a inmunizar al menos en un 80 %.

Preparado farmacéutico de administración oral para el tratamiento de peces, procedimiento de producción de éste y su uso [0001] La presente invención se refiere a un preparado farmacéutico de administración oral en el uso para la vacunación oral de peces, especialmente para la vacunación de salmónidos y otros peces con sistema digestivo comparable contra infecciones bacterianas y/o virales, particularmente contra SHV y NHI. La invención se refiere además un procedimiento para la producción del preparado.

Las epidemias de peces como la Septicemia Hemorrágica Viral (SHV) y la Necrosis Hematopoyética Infecciosa (NHI) de los salmónidos, a los que pertenecen particularmente las truchas, son a pesar de medidas de erradicación intensivas, como la cría verificable en explotaciones de cría libres de epidemias, ahora como antes, un problema masivo para la industria pesquera. Sólo en Alemania se reportaron en los últimos años anualmente de 34 a 80 nuevos brotes de estas enfermedades virales. En el caso de la infección de una población, la mortalidad de los peces es de hasta el 90 %. El daño económico resultante por nuevos brotes de SHV y NHI es alto, y en la unión europea según cómputo anual está entre 12 y 36 millones de Euros. La inmunoprofilaxis es una posibilidad de combatir enfermedades de peces de manera precisa. La vacuna de peces aún no se ha impuesto en todo el mundo, pero es esencial para numerosas piscifactorías y formas de cría. Sin embargo, la producción dispendiosa, la insuficiente facilidad para el usuario, así como la en parte baja efectividad de las vacunas son a menudo la causa para el uso limitado.

Un método ampliamente extendido para inmunizar peces, es la inyección intraperitoneal. En este caso los peces se narcotizan por inmersión en una solución de anestésico y se inyecta a cada ejemplar individual la dosis correspondiente en la cavidad abdominal. Este tipo de inmunización se caracteriza por la inducción de índices de protección muy altos y se considera en gran parte como la más efectiva. Sin embargo, condicionado por el inmenso tiempo invertido, este método es inadecuado para una inmunización de poblaciones grandes, así como de aplicabilidad limitada para una acuicultura extensiva. Además, con este método de aplicación los peces son expuestos a un gran estrés y puede resultar en pérdidas debido a la anestesia. También es muy dispendiosa y costosa la inmunización mediante dispositivos de inyección mecánicos. A pesar de los muy buenos resultados, este tipo de vacunación sólo se ha podido imponer de forma limitada.

Otro procedimiento para la vacunación de peces es la inmersión. Ésta incluye la inmunización por baño. En este caso los individuos a vacunar se inmunizan durante un periodo de tiempo determinado en un baño por inmersión. Este método se probó con bacterias inactivadas y virus atenuados. También en este caso los peces están expuestos a un estrés inmenso. Los índices de protección sólo son aceptables en pequeña medida, de modo que este procedimiento no ha encontrado hasta ahora apenas aplicación práctica. Es igualmente un tipo inmersión el procedimiento de pulverización. En este caso los individuos a vacunar son pulverizados en forma de meandro con una solución de antígenos. La absorción de la vacuna ocurre a través la mucosa y muestra según el tipo del antígeno logros muy diversos. También este procedimiento tiene solamente una baja importancia práctica.

También se encuentran en la literatura trabajos para la inmunización de peces mediante vacunación de ADN. Un plásmido de ADN, que codifica para proteínas determinadas con carácter de antígeno de por ejemplo virus (SHV) , es inyectado para ello intramuscularmente a los peces. Los resultados muestran unos índices de protección altos, sin embargo, este método se utiliza actualmente exclusivamente a escala experimental.

La vacunación oral es actualmente el método más sencillo para inmunizar un gran número de peces [Irie, T., Watarai, S., Kodama, H.: Humoral immune response of carp (Cyprinus carpio) induced by oral immunization with liposome-entrapped antigen. Developmental & Comperative Immunology 27 (2002) , 413-421]. Para ello, bien se mezclan las vacunas líquidas o liofilizadas con la comida, o se convierten en un medicamento sólido de aplicación oral. Son ventajas esenciales de la inmunización oral, la aplicabilidad a grandes cantidades de peces y a peces de todas las edades, la aplicación sin estrés y fácil para el usuario. Formas de medicamentos aplicables de forma oral probados hasta ahora muestran una eficacia comparativamente pequeña y precisan un procedimiento de fabricación complicado y dispendioso.

En el uso oral es necesario un paso de la vacuna a través del tracto gástrico, ácido en numerosas especies de peces (pH 2-4) , donde la vacuna puede ser inactivada por el efecto del ácido gástrico y por consiguiente no ser inducida protección suficiente. Las formas de medicamentos desarrolladas hasta ahora para la inmunización oral de peces, se han concebido de tal forma, que las pastillas atraviesan el estómago sin descomponerse y liberan la sustancia activa en el intestino del pez. De esta forma es conocida la protección de la vacuna por un revestimiento resistente a los jugos gástricos contra la inactivación por el ácido gástrico, donde sin embargo, puede ocurrir durante el proceso una reducción considerable de título en el proceso de revestimiento. Son responsables de ello las en parte muy altas temperaturas y el hecho, de que muchos materiales de revestimiento resistentes a los jugos gástricos son ellos mismos ácidos orgánicos que pueden conllevar una inactivación de la vacuna en la superficie de contacto. Tampoco puede asegurarse -en el caso de tiempos de permanencia constatados de tales preparados en el estómago de hasta el 24 h- que esta forma de medicamento proteja completamente la vacuna. Una liberación completa de la vacuna en el intestino es igualmente cuestionable, puesto que en el caso de formas de medicamentos recubiertas, la liberación de la vacuna puede ocurrir de forma retardada. Además, la producción de los revestimientos resistentes a los jugos gástricos es muy dispendiosa.

Hay además ensayos, de incorporar la vacuna en un lípido (grasa dura) y de administrar de forma oral los preparados producidos mediante procedimientos de goteo. Mediante procesos de digestión enzimáticos debería ocurrir una liberación de las vacunas en el intestino de los peces. Investigaciones más detalladas muestran sin embargo, que este lípido no es digerido o no digerido completamente por el pez y por ello se dificulta la liberación de la vacuna de la forma del medicamento.

El documento DE 197 41 114 A1 describe un preparado para la inmunización oral de truchas arcoiris. La vacuna se incorpora en una mezcla de lactosa y almidón y eventualmente un aglutinante (gelatina u otras sustancias usuales) y se granula con un formador de matriz resistente a los jugos gástricos (por ejemplo una unión de celulosa macromolecular o un intercambiador de iones) mediante granulación de lecho fluidificado o por extrusión de filtro. El formador de matriz debe impedir una liberación anticipada en el entorno ácido. El granulado se prensa en forma de pastillas y se reviste con copolimerizados de ácido acrílico en el procedimiento de lecho fluidificado para la realización de la estabilidad de agua y de ácido.

En el documento DE 16 17 300 OS se describe una forma de medicación oral doblemente encapsulada resistente a los jugos gástricos para la inmunización humana que protege el adenovirus atenuado de la inactivación durante el proceso de producción. A tal objeto el núcleo con antígeno de la pastilla se reviste con una capa a presión inerte de lactosa, estearato de magnesio y celulosa microcristalina, que garantiza una protección de los virus durante el revestimiento con un copolímero resistente a los jugos gástricos (ftalato hidrogenado del acetato de celulosa) .

El documento DD 259 13 A1 describe una forma de medicamento disponible en forma oral para la aplicación de vacunas vivas y muertas en peces. El preparado comprende una sustancia activa de vacuna, particularmente una vacuna contra SHV, y lactosa como carga, incluidos en un grasa o material grasoso. La producción se realiza por suspensión de la sustancia activa de vacuna en la masa portadora lipófila calentada a 25 hasta 27 °C y posterior introducción por gotas de la suspensión en un liquido indiferente (mezcla-etanol-agua) . La masa portadora lipófila impide una liberación de la sustancia activa en el estómago y el tubo intestinal... [Seguir leyendo]

1. Preparado farmacéutico de aplicación oral en el uso para la vacunación oral de peces, conteniendo (a) al menos una sustancia activa farmacológica,

(b) al menos un componente adicional básico, y

(c) al menos un componente portador,

caracterizado por el hecho de que la formulación del preparado está concebida de tal forma, que se descompone en 10 el estómago del pez a inmunizar al menos en un 80 %.

2. Preparado farmacéutico según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que la formulación del preparado está concebida de tal forma, que se descompone prácticamente completamente en el 15 estómago del pez a inmunizar.

3. Preparado farmacéutico según la reivindicación 1 o 2, caracterizado por el hecho de que una proporción del al menos un componente adicional básico en el preparado se calcula de tal forma, que en la 20 descomposición del preparado en el estómago del pez a inmunizar se ajuste al menos localmente un valor del pH en el intervalo de 6, 0 hasta 8, 5, particularmente de 7, 0 hasta 7, 5.

4. Preparado farmacéutico según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que el al menos un componente adicional básico es al menos un hidróxido inorgánico, particularmente al menos un hidróxido de metal.

5. Preparado farmacéutico según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que el al menos un componente portador presenta una consistencia extrudible en frío, altamente viscosa.

6. Preparado farmacéutico según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que la al menos una sustancia portadora es un polímero natural de alto peso molecular o sintético, particularmente un 35 poliéter, preferiblemente un polietilenglicol, o gelatina o una mezcla de éstos.

7. Preparado farmacéutico según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que el preparado se produce por extrusion en frío. 40

8. Preparado farmacéutico según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que la al menos una sustancia activa farmacológica es al menos una sustancia activa de vacuna.

45 9. Preparado farmacéutico según la reivindicación 8, caracterizado por el hecho de que la al menos una sustancia activa de vacuna comprende al menos una vacuna viva o muerta, particularmente bacterias inactivadas y/o virus atenuados.

50 10. Preparado farmacéutico según la reivindicación 8 o 9, caracterizado por el hecho de que la al menos una sustancia activa de vacuna comprende un rhabdovirus atenuado, particularmente el agente patógeno de la Septicemia Hemorrágica Viral (SHV) y/o la Necrosis Hematopoyética Infecciosa (NHI) .

55 11. Preparado farmacéutico según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que el preparado comprende otros agentes auxiliares y/o presenta un revestimiento.

12. Preparado farmacéutico según una de las reivindicaciones anteriores para la vacunación oral de salmónidos contra 60 infecciones bacterianas y/o virales.

13. Preparado farmacéutico según la reivindicación 12 para la vacuna de peces contra la Septicemia Hemorrágica Viral (SHV) y/o la Necrosis Hematopoyética infecciosa (NHI) .

65 14. Procedimiento para la fabricación de un preparado farmacéutico aplicable de forma oral en el uso para la vacuna oral de peces según una de las reivindicaciones 1 hasta 13, en el que se produce una masa, conteniendo al menos una sustancia activa farmacológica, al menos un componente adicional básico, y al menos un componente portador, y se convierte por extrusión en frío en cuerpos de alimentación.

15. Procedimiento según la reivindicación 14, caracterizado por el hecho de que los cuerpos de alimentación se revisten con un revestimiento, particularmente un revestimiento de talco y/o con colorante.