Un comprimido ranurado que comprende

(a) pitavastatina, una de sus sales o uno de sus ésteres,

(b) dióxido de titanio, y un

(c) colorante que presenta una longitud de onda de absorción máxima de 400 nm a 500 nm.

Preparación farmacéutica que presenta excelente fotoestabilidad

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una preparación farmacéutica de elevada fotoestabilidad que contiene pitavastatina, que es un inhibidor de HMG-CoA reductasa, una sal de pitavastatina o un éster de pitavastatina.

Técnica anterior

La pitavastatina, una de sus sales o uno de sus ésteres (en lo sucesivo estas especies son denominadas como compuestos de pitavastatina) exhiben un excelente efecto inhibidor de HMG-CoA reductasa y, por tanto, son fármacos útiles para el tratamiento de la hiperlipidemia, hipercolesterolemia, arterioesclerosis, etc. (JP-A-1-279866) . Con el fin de mitigar el sabor amargo de la pitavastatina, se producen preparaciones farmacéuticas comerciales sólidas mediante la incorporación de pitavastatina al material de base y el revestimiento de la base del fármaco con una película.

Divulgación de la invención

Problemas a resolver por la invención

Los estudios anteriores llevados a cabo por los presentes inventores han revelado que los compuestos de pitavastatina presentaron una pobre estabilidad, es decir, pobre fotoestabilidad. Actualmente, como se mencionan a continuación en el presente documento, los compuestos de pitavastatina se descomponen por medio de la luz para formar productos de descomposición que incluyen una forma 1 de anillo cerrado, una forma 2 de anillo cerrado y una forma de ceto-5. Sobre la base de los estudios, los inventores reconocieron que también se puede impartir un material de base de una preparación farmacéutica de pitavastatina con estabilidad frente a la luz por medio de un determinado tratamiento, ya que la pitavastatina presente en la preparación farmacéutica (por ejemplo, en forma de comprimido ranurado, destinado a ser tomado tras división) se descompone cuando la superficie queda expuesta a la luz. De manera general, los comprimidos ranurados facilitan un control óptimo de la dosificación de los pacientes y garantizan flexibilidad en la prescripción. Por tanto, se demanda el desarrollo de una forma de comprimido ranurado de preparación farmacéutica de pitavastatina desde el punto de vista de la mejora del cumplimiento terapéutico por parte del paciente.

Se incorpora un fármaco inestable frente a la luz a una preparación farmacéutica sólida, por medio de una técnica conocida tal como encapsulado o revestimiento, con el fin de mejorar la fotoestabilidad de la preparación. Por ejemplo, el documento JP-A-2002-212104 describe una preparación farmacéutica resistente a la luz revestida con un agente protector de luz tal como talco o sulfato de bario; el panfleto de la publicación internacional Nº . 97/39752 describe una preparación farmacéutica que contiene sertindol en la que los gránulos de base se encuentran revestidos con unas cubiertas que contienen óxido de titanio; el documento JP-A-2003-104887 describe una composición que contienen aranidipina que presenta una preparación farmacéutica dispersada sólida que presenta una superficie pulverizada con un agente protector de luz y un colorante.

En lugar de revestimiento, una técnica conocida para mejorar la fotoestabilidad es por medio de la incorporación de una sustancia específica en un material de base de una preparación farmacéutica sólida. De manera específica, el documento JP-A-2000-7583 describe un agente que presenta un fármaco soluble en lípidos que tiene una pobre estabilidad frente a la luz, en el que la fotoestabilidad del fármaco soluble en lípidos se mejora por medio de la incorporación de un colorante amarillo o rojo. El documento JP-A-2000-191516 divulga un agente que presenta fotoestabilidad mejorada, en el que el fármaco que presenta pobre estabilidad frente a la luz es mejorado en cuanto a su fotoestabilidad mediante la incorporación de un colorante. El documento de patente también divulga que, cuando el agente además contiene óxido de titanio, el efecto de mejora de la fotoestabilidad se puede potenciar más. Otra técnica anterior relevante comprende el documento JP 200191516 y el documento WO 2004071403.

No obstante, hasta ahora, únicamente se conoce el revestimiento de película de los comprimidos como técnica para evitar la foto-descomposición de los compuestos de pitavastatina, y actualmente, no se conocen preparación farmacéutica alguna que contenga el compuesto de pitavastatina apropiada para ser servida en forma de comprimidos ranurados, gránulos o gránulos finos, ni tampoco se conoce ningún método para ello.

En estas circunstancias, un objeto de la presente invención es proporcionar una preparación farmacéutica que contenga el compuesto de pitavastatina y que presente una excelente fotoestabilidad.

Medios para resolver los problemas

Como se ha mencionado anteriormente, los presentes inventores han encontrado previamente que los compuestos de pitavastatina modifican sus estructuras químicas bajo la exposición a la luz, formando de este modo productos de descomposición representados por medio de las fórmulas siguientes:

Forma 1, 2 de anillo cerrado Forma 5-ceto De manera más específica, se ha encontrado que la irradiación de los compuestos de pitavastatina con luz forma los tres productos de descomposición siguientes: ácido (3R, 5S) -5-[ (8R) -6-ciclopropil-7, 8-dihidro-10fluorobenzo[k]fenantridina-8-il]-3, 5-dihidroxipentanoico (en lo sucesivo denominado forma 1 de anillo cerrado) , ácido (3R, 5S) -5-[ (8S) -6-ciclopropil-7, 8-dihidro-10-fluorobenzo[k]fenantridin-8-il]-3, 5-dihidroxipentanoico (en lo sucesivo denominado como forma 2 de anillo cerrado) y ácido (3R, 6E) -7-[2-ciclopropil-4- (4-fluorofenil) -3-quinolil]-3-hidroxi-5

oxo-6-heptanoico (denominado como forma 5-ceto) .

Cuando se forman los compuestos anteriores, no se puede mantener el nivel de pitavastatina de la preparación farmacéutica, produciéndose posiblemente el fallo en cuanto a obtener los suficientes efectos de tratamiento.

Con el fin de resolver el problema, los presentes inventores han llevado a cabo estudios intensos sobre el enfoque de evitar la formación de los tres productos de descomposición anteriores, y han encontrado que el uso de óxido de titanio, que se emplea ampliamente como agente protector de luz, puede evitar la generación de formas de anillo cerrado, pero no puede evitar de forma suficiente la generación de la forma 5-ceto. A través de otros estudios, los inventores han encontrado que la incorporación de un colorante que presenta una longitud de onda de absorción máxima de 400 nm a 500 nm a la preparación farmacéutica se puede evitar de forma satisfactoria la generación de la forma 5-ceto. Los inventores han encontrado que el uso de una combinación de óxido de titanio y un colorante que presenta una longitud de onda de absorción máxima de 400 nm a 500 nm puede evitar la generación tanto de formas de anillo cerrado de pitavastatina como de la forma 5-ceto en la preparación farmacéutica. La presente invención se ha logrado sobre la base de estas observaciones.

Por consiguiente, en un primer aspecto de la presente invención, se proporciona una preparación farmacéutica que contiene un compuesto de pitavastatina, óxido de titanio y un colorante que presenta una longitud de onda de absorción máxima de 400 nm a 500 nm. La presente invención también proporciona una preparación farmacéutica que comprende gránulos que contienen un compuesto de pitavastatina, óxido de titanio y un colorante que presenta una longitud de onda de absorción máxima de 400 nm a 500 nm.

La presente invención también proporciona una preparación farmacéutica que comprende gránulos que incluyen partículas granuladas que contienen un compuesto de pitavastatina y un colorante que presenta una longitud de onda de absorción máxima de 400 nm a 500 nm, y una cubierta de revestimiento que contiene óxido de titanio y que recubre cada una de las partículas granuladas. La presente invención también proporciona una preparación farmacéutica que comprende gránulos que incluyen partículas granuladas que contienen un compuesto de pitavastatina, 45 una cubierta intermedia que contiene un colorante que presenta una longitud de onda de absorción máxima de 400 nm a 500 nm y que recubre cada una de las partículas granuladas, y una cubierta de revestimiento que contiene óxido de titanio y que recubre la cubierta intermedia.

La presente invención también proporciona una preparación farmacéutica que comprende gránulos que incluyen 50 partículas granuladas que contienen un compuesto... [Seguir leyendo]

1. Un comprimido ranurado que comprende

(a) pitavastatina, una de sus sales o uno de sus ésteres,

(b) dióxido de titanio, y un

(c) colorante que presenta una longitud de onda de absorción máxima de 400 nm a 500 nm.

2. El comprimido ranurado de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende gránulos que contienen pitavastatina, una de sus sales, o uno de sus ésteres, óxido de titanio y un colorante que presenta una longitud de onda de absorción máxima de 400 nm a 500 nm.

3. El comprimido ranurado de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende gránulos que incluyen partículas granuladas que contienen pitavastatina, una de sus sales, o uno de sus ésteres, y un colorante que presenta una longitud de onda de absorción máxima de 400 nm a 500 nm, y una cubierta de revestimiento que contiene óxido de titanio y que recubre cada una de las partículas revestidas.

4. El comprimido ranurado de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende gránulos que incluyen partículas granuladas que contienen pitavastatina, una de sus sales, o uno de sus ésteres, una cubierta de intermedio que contiene un colorante que presenta una longitud de onda de absorción máxima de 400 nm a 500 nm y que recubre cada una de las partículas granuladas y una cubierta de revestimiento que contiene óxido de titanio y que recubre la cubierta de intermedio.

5. El comprimido ranurado de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende gránulos que incluyen partículas que contienen pitavastatina, una de sus sales, o uno de sus ésteres, y óxido de titanio, y una cubierta de revestimiento que contiene un colorante que tiene una longitud de onda de absorción máxima de 400 nm a 500 nm y que recubre cada una de las partículas granuladas.

6. El comprimido ranurado de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende incluir partículas granuladas que contienen pitavastatina, una de sus sales, o uno de sus ésteres, una cubierta de intermedio que contiene óxido de titanio y que recubre cada una de las partículas granuladas, y una cubierta de revestimiento que contiene un colorante que tiene una longitud de onda de absorción máxima de 400 nm a 500 nm y que recubre la cubierta de intermedio.

7. El comprimido ranurado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende pitavastatina, una de sus sales, o uno de sus ésteres en una cantidad de 0, 01 a 15 % en masa, óxido de titanio en una cantidad de 0, 01 a 25 % en masa y un colorante que presenta una longitud de onda de absorción máxima de 400 nm a 500 nm en una cantidad de 0, 001 a 4 % en masa

8. El comprimido ranurado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende pitavastatina de calcio.

9. El comprimido ranurado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el colorante que presenta una longitud de onda de absorción máxima de 400 nm a 500 nm es Amarillo de Alimentos Nº . 5.

10. El comprimido ranurado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que es un comprimido de liberación rápida.

11. Un comprimido revestido con película con una línea de ranura, que se obtiene por medio de revestimiento con película del comprimido ranurado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 con un líquido de revestimiento que contiene óxido de titanio.