Porfirinas sustituidas y su uso terapéutico.

Un compuesto, de fórmula: **Fórmula**o uno de sus compuestos enlazado a un metal.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E05014279.

Solicitante: National Jewish Health.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 1400 Jackson Street Denver, CO 80206 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: KITCHEN, DOUGLAS B., TROVA, MICHAEL, P., CRAPO, JAMES, D., FRIDOVICH, IRWIN, DAY, BRIAN, J., BATINIC-HABERLE, INES, Gauunm,Polivini Jolicia F.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/409 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo cuatro de estos ciclos, p. ej. derivados de la porfina bilirrubina, biliverdina (hemina, hematina A61K 31/555).
  • A61K51/02 A61K […] › A61K 51/00 Preparaciones que contienen sustancias radioactivas utilizadas para la terapia o para el examen in vivo. › caracterizadas por el soporte.
  • A61P11/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio.
  • A61P11/06 A61P […] › A61P 11/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio. › Antiasmáticos.
  • A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • A61P39/06 A61P […] › A61P 39/00 Protectores generales o productos antitóxicos. › Antirradicales libres o antioxidantes.
  • A61P7/02 A61P […] › A61P 7/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular. › Agentes antitrombóticos; Anticoagulantes; Inhibidores de la agregación plaquetaria.
  • A61P9/10 A61P […] › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas; p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal.
  • C07D487/02 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › en los que el sistema condensado contiene dos heterociclos.
  • C07D487/22 C07D 487/00 […] › en los que el sistema condensado contiene cuatro o más heterociclos.
  • C09B47/00 C […] › C09 COLORANTES; PINTURAS; PULIMENTOS; RESINAS NATURALES; ADHESIVOS; COMPOSICIONES NO PREVISTAS EN OTRO LUGAR; APLICACIONES DE LOS MATERIALES NO PREVISTAS EN OTRO LUGAR.C09B COLORANTES ORGANICOS O COMPUESTOS ESTRECHAMENTE RELACIONADOS PARA PRODUCIR COLORANTES; MORDIENTES; LACAS (procesos de fermentación o procesos que utilizan enzimas para la síntesis de un compuesto dado C12P). › Porfirinas; Porfirazinas.

PDF original: ES-2385486_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Porfirinas sustituidas y su uso terapéutico.

Campo técnico

Se describe un método para modular procesos patológicos y fisiológicos y, en particular, un método para modular concentraciones celulares de agentes oxidantes y, de este modo, procesos en los que participan tales agentes oxidantes. La invención también se refiere a compuestos y composiciones adecuadas para usar y para usar en tales métodos.

Antecedentes

Los agentes oxidantes se producen como parte del metabolismo normal de todas las células pero también son importantes componentes de la patogénesis de muchos procesos de enfermedades. Por ejemplo, las especies oxigenadas reactivas son elementos críticos de la patogénesis de enfermedades del pulmón, el sistema cardiovascular, el sistema gastrointestinal, el sistema nervioso central y el músculo esqueletal. Los radicales libres de oxígeno también juegan un papel en la modulación de los efectos del óxido nítrico (NO.) . En este contexto, contribuyen a la patogénesis de trastornos vasculares, de enfermedades inflamatorias y al proceso de envejecimiento.

Para mantener las funciones normales de los órganos y de las células se requiere un equilibrio crítico de enzimas defensivas contra los agentes oxidantes. Las superóxido dismutasas (SODs) son una familia de metaloenzimas que catalizan la conversión intra y extracelular de O2-en H2O2 más O2 y representan la primera línea de defensa contra los efectos dañinos de los radicales superóxido. Los mamíferos producen tres SODs distintas. Una es una enzima dímera que contiene cobre y cinc (CuZn SOD) encontrada en el citosol de todas las células. Una segunda es una SOD tetrámera que contiene manganeso (Mn SOD) encontrada dentro de las mitocondrias, y la tercera es una enzima tetrámera glicosilada que contiene cobre y cinc (EC-SOD) encontrada en los fluidos extracelulares y enlazada a la matriz extracelular. Se sabe que existen varias otras enzimas antioxidantes importantes dentro de las células, incluyendo la catalasa y la glutatión peroxidasa. Aunque los fluidos extracelulares y la matriz extracelular sólo contienen pequeñas cantidades de estas enzimas, también se sabe que están presentes otros agentes antioxidantes extracelulares, que incluyen agentes eliminadores de radicales y agentes inhibidores de la peroxidación de los lípidos, tales como el ácido ascórbico, el ácido úrico y el a-tocoferol (Halliwell et al., Arch. Biochem. Biophys. 280:1 (1990) ) .

Hunt et al., Chemistr y & Biology, vol. 4, nº 11, Noviembre 1997, pp 845-858, describen catalizadores anfifílicos para la descomposición del peroxinitrito en ensamblajes liposomales.

Lee et al., Bioorganic & Medicinal Chemistr y Letters, vol. 7, nº 22, Noviembre 1997, pp 2913-2918, describen la rápida descomposición de peroxinitrito por pares redox porfirina manganeso-agentes antioxidantes.

La presente invención se refiere, en general, a compuestos de porfirina de bajo peso molecular adecuados para usar en procesos de modulación intra y extracelulares en los que participan radicales superóxido u otros agentes oxidantes tales como el peróxido de hidrógeno o el peroxinitrito. Los compuestos y métodos de la invención de la invención encuentran aplicación en varios procesos fisiológicos y patológicos en los que juega un papel el estrés oxidante.

Sumario de la invención

Se describe un método para modular concentraciones intra y extracelulares de agentes oxidantes tales como radicales superóxido, peróxido de hidrógeno, peroxinitrito, peróxidos lipídicos, radicales hidroxilo y radicales tiilo. Más particularmente, se describe un método para modular procesos normales o patológicos que involucran a radicales superóxido, peróxido de hidrógeno, óxido nítrico o peroxinitrito, que usa agentes antioxidantes de bajo peso molecular, y porfirinas sustituidas en el grupo metino (es decir, meso) adecuadas para usar en tal método.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula: o uno de sus compuestos enlazado a un metal.

La presente invención también proporciona un método para proteger células de la toxicidad inducida por agentes oxidantes, que comprende poner en contacto dichas células ex vivo con una cantidad protectora del compuesto anteriormente mencionado para que esa protección se efectúe.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula:

o uno de sus compuestos enlazado a un metal, para usar en:

(a) Tratar a un paciente que padece de una afección que procede de, o que es exacerbada por, la toxicidad 10 inducida por agentes oxidantes;

(b) Tratar una afección patológica de un paciente que procede de la degradación de NO o de una de sus formas biológicamente activas;

(c) Tratar a un paciente de una enfermedad inflamatoria; o

(d) Tratar a un paciente de una lesión por reperfusión isquémica. 15 La presente invención proporciona un compuesto de fórmula:

o uno de sus compuestos enlazado a un metal, en la fabricación de un medicamento para:

(a) Tratar a un paciente que padece de una afección que procede de, o que es exacerbada por, la toxicidad inducida por agentes oxidantes;

(b) Tratar una afección patológica de un paciente que procede de la degradación de NO o de una de sus formas biológicamente activas;

(c) Tratar a un paciente de una enfermedad inflamatoria; o

(d) Tratar a un paciente de una lesión por reperfusión isquémica.

Los objetos y las ventajas de la presente invención quedarán claras por la descripción que sigue.

Breve descripción de los dibujos Las figuras 1A-C muestran las estructuras de ciertos compuestos de la invención. Los valores de actividad de las SOD se determinaron usando el método de McCord y Fridovich, J. Biol. Chem. 244:6049 (1969) . Los valores de la catalasa se determinaron usando el método de Day et al., Arch. Biochem. Biophys. 347:256 (1997) . Los valores de las TBARS se obtuvieron como sigue:

Homogeneizados Se homogeneizaron cerebros e hígados congelados de ratas Sprague-Dawley adultas y pulmones de ratón congelados (Pel-Freez Rogers, AR) con un politrón (Turrax T25, Alemania) en 5 volúmenes de disolución acuosa de fosfato de potasio 50 mM a pH 7, 4 enfriada en hielo. La concentración de proteínas en el homogeneizado se determinó con el ensayo de proteínas Coormassie Plus (Pierce, Rockford, IL) usando albúmina de suero bovino como patrón. El volumen de homogeneizado se ajustó con una disolución amortiguadora del pH para dar una concentración final de proteínas de 10 mg/mL y se congeló a -80ºC dividiéndolo en partes alícuotas.

Oxidación de los homogenizados Se incubaron a 37ºC durante 15 minutos tubos de microfugas (1, 5 mL) que contenían 0, 2 mL de homogeneizado (0, 2 mg de proteína) y varias concentraciones de agente antioxidante. La oxidación del homogeneizado de cerebros de ratas se inició por adición de 0, 1 mL de una disolución madre anaerobia recientemente preparada que contenía cloruro ferroso (0, 25 mM) y ascorbato (1 mM) . Las muestras se colocaron en un baño de agua agitado por sacudidas a 37ºC durante 30 minutos (volumen final 1 mL) . Las reacciones se pararon mediante la adición de 0, 1 !L de una disolución madre de hidroxitolueno butilado (60 mM) en etanol.

Medida de la peroxidación de lípidos Como índice de la peroxidación de lípidos se usó la concentración de especies reactivas con el ácido tiobarbitúrico (TBARS) en homogenizados de cerebros de rata. Los patrones de malondialdehído se obtuvieron añadiendo 8, 2 !L de 1, 1, 3, 3-tetrametoxipropano en 10 mL de HCl 0, 01 N y mezclando durante 10 minutos a temperatura ambiente. Esta disolución madre se diluyó más en agua para dar patrones cuya concentración varió de 0, 25 a 25 !M. Las muestras o los patrones (200 !L) se acidificaron con 200 !L de una disolución madre de ácido fosfórico 0, 2 M en tubos de microfugas cerrados de 1, 5 mL. La reacción de formación de color se inició mediante la adición de 25 !L de una disolución madre de ácido tiobarbitúrico (0, 11 M) que se mezcló y a continuación se colocó en un bloque de calentamiento a 90ºC durante 30 minutos. Las TBARS se extrajeron con 0, 5 mL de n-butanol agitando hasta formar un vórtice durante 3 minutos y enfriando con hielo durante 1 minuto. A continuación, las muestras se centrifugaron a 12.000 x g durante 3 minutos y una parte alícuota de 150 !L de fase de n-butanol se colocó en cada pocillo de una placa de 96 pocillos y se leyó a 535 nm en un equipo lector de placas Thermomax... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto, de fórmula:

o uno de sus compuestos enlazado a un metal.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el metal es manganeso.

5 3. Un método para proteger a las células de la toxicidad inducida por agentes oxidantes, que, para que se efectúe dicha protección, comprende poner en contacto a dichas células ex vivo con una cantidad protectora de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2.

4. El método según la reivindicación 3, en el que dichas células son células de mamíferos.

5. El método según la reivindicación 4, en el que dichas células son células de un órgano aislado.

10 6. El método según la reivindicación 4, en el que dichas células son células de un órgano transplantado.

7. Un compuesto, de fórmula:

o uno de sus compuestos enlazado a un metal, para usar en:

(a) Tratar a un paciente que padece de una afección que procede de, o que es exacerbada por, la 15 toxicidad inducida por agentes oxidantes;

(b) Tratar una afección patológica de un paciente que procede de la degradación de NO o de una de sus formas biológicamente activas;

(c) Tratar a un paciente de una enfermedad inflamatoria; o

(d) Tratar a un paciente de una lesión por reperfusión isquémica.

20 8. Uso de un compuesto, de fórmula:

o uno de sus compuestos enlazado a un metal, en la fabricación de un medicamento para:

(a) Tratar a un paciente que padece de una afección que procede de, o que es exacerbada por, la toxicidad inducida por agentes oxidantes;

(b) Tratar una afección patológica de un paciente que procede de la degradación de NO o de una de sus formas biológicamente activas;

(c) Tratar a un paciente de una enfermedad inflamatoria; o

(d) Tratar a un paciente de una lesión por reperfusión isquémica.

9. Un compuesto o uso según la reivindicación 8, en los que dicho compuesto está complejado con manganeso.

10. Un compuesto según la reivindicación 7 ó un uso según la reivindicación 8, en los que dicha enfermedad inflamatoria es una enfermedad inflamatoria de los pulmones.

11. Un compuesto o un uso según la reivindicación 10, en los que dicha enfermedad inflamatoria de los pulmones es una enfermedad broncopulmonar, asma o fibrosis pulmonar.

12. Un compuesto según la reivindicación 7 ó un uso según la reivindicación 8, en los que dicha lesión isquémica 15 por reperfusión procede de una apoplejía.


 

Patentes similares o relacionadas:

Nuevos compuestos de imidazopiridazina y su uso, del 27 de Noviembre de 2019, de Hutchison Medipharma Limited: Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o sus solvatos, mezcla racémica, enantiómeros, […]

Derivados de 1,3,4-oxadiazol sulfamida como inhibidores de histona desacetilasa 6 y composición farmacéutica que comprende los mismos, del 27 de Noviembre de 2019, de CHONG KUN DANG PHARMACEUTICAL CORP: Un compuesto derivado de 1,3,4-oxadiazol sulfamida representado por la siguiente fórmula I, un estereoisómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable […]

Vacuna neumocócica que contiene proteína A superficial neumocócica, del 20 de Noviembre de 2019, de OSAKA UNIVERSITY: Una vacuna neumocócica que comprende una proteína de fusión que comprende al menos la proteína superficial neumocócica de la familia 1, clado 2 de longitud […]

Compuestos heterocíclicos aromáticos como compuestos antiinflamatorios, del 20 de Noviembre de 2019, de Respivert Limited: Una formulación farmacéutica en polvo seco que comprende un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Composiciones para administración pulmonar de antagonistas muscarínicos de acción prolongada y agonistas del receptor adrenérgico beta-2 de acción prolongada y métodos y sistemas asociados, del 20 de Noviembre de 2019, de Pearl Therapeutics, Inc: Una composicion farmaceutica que puede ser administrada desde un inhalador de dosis medida, que comprende: un medio de suspension que comprende un propulsor farmaceuticamente […]

Métodos para el uso de progestágeno como sensibilizador de glucocorticoides, del 20 de Noviembre de 2019, de Shenzhen Evergreen Therapeutics Co., Ltd: Composición farmacéutica que comprende un progestágeno seleccionado del grupo que consiste en caproato de 17[alfa]-OH progesterona, progesterona natural, […]

Osmolitos para la reducción de los efectos secundarios de esteroides o antihistamínicos, del 8 de Noviembre de 2019, de BITOP AG: Medicamento que contiene como principio activo al menos un soluto compatible para su administración para el tratamiento de reacciones inflamatorias agudas […]

Composición farmacéutica que contiene derivados de glutarimida, y la aplicación de la misma para el tratamiento de enfermedades eosinofílicas, del 30 de Octubre de 2019, de "ChemImmune Therapeutics" Limited Liability Company: Un compuesto para su uso en el tratamiento de enfermedades eosinofílicas, el compuesto está representado por la fórmula (a):**Fórmula** o una sal aceptable para uso farmacéutico […]

Utilizamos cookies para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relevante. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede obtener más información aquí. .