Sistema de liberación de nanocápsulas poliméricas que contienen microemulsiones,

y su uso en la preparación de composiciones farmacéuticas, cosméticas y/o alimentarias.

NANOCÁPSULAS CONTENIENDO MICROEMULSIONES

CAMPO DE LA INVENCiÓN

La presente invención se refiere a un nuevo sistema de liberación de activos farmacéuticos, cosméticos y/o alimentarios de nanocápsulas poliméricas que contienen microemulsiones de agua en aceite (w/o) y que comprenden al menos un activo hidrófilo disuelto en la fase acuosa.

ANTECEDENTES DE LA INVENCiÓN

Las nanopartículas lipídicas sólidas (SLN, solid Iipid nanoparticles) constituyen una alternativa a otros sistemas particulados de liberación de activos, tales como emulsiones, liposomas, micelas, micropartículas y/o nanopartículas poliméricas. Las SLN se generan a partir de lípidos sólidos, lo que significa que son sólidas a temperatura ambiente así como a la temperatura del cuerpo.

La utilización de SLN como sistemas de liberación permite la utilización de lípidos fisiológicamente aceptables, la posibilidad de evitar el uso de disolventes orgánicos en su preparación, y un espectro de vías de administración amplio, que incluye administración sobre la piel, por vía oral y por vía intravenosa. Además de presentar buena biodisponibilidad, presentan como principales ventajas:

1. Protección del activo frente a la degradación química. La matriz lipídica de las SLN puede proteger activos lábiles de la hidrólisis y/u oxidación [Gohla, S. et al. J. Microencapsul. 18: 149-158 (2001) ; Sch~Her-Korting, M. et al. Adv. Drug Del. Rev. 59: 427-443 (2007) ].

2. En función de la composición de las partículas lipídicas, ofrecen un control de la velocidad de liberación del activo y por tanto la posibilidad de lograr perfiles de liberación sostenida [Mehnert, W. et al. Eur. J. Pharm. Biopharm. 45: 149155 (1998) ].

3. Control de la deshidratación de la piel al tener un efecto oclusivo [Müller, R.H. et al. J. Cosm. Sci. 52: 313-323 (2001 ) ].

4. Según sus componentes pueden actuar como filtros de radiación ultravioleta [Müller, R.H. et al. Int. J. Cosm. Sci. 23: 233-243 (2001 ) ].

Una nueva generación de nanopartículas lipídicas sólidas son los transportadores lipídicos nanoestructurados (NLC, "nanostructured lipid carriers") . Estos sistemas tendrían las mismas ventajas de las SLN, y además minimizarían o evitarían algunos posibles problemas asociados a las SLN, como serían la baja capacidad de carga y la expulsión del activo durante el almacenamiento. A diferencia del estado al menos parcialmente cristalino de la fase lipídica en las SLN, en los NLC se presenta una matriz sólida lipídica menos ordenada. En el caso de los NLC, en la matriz coexisten tanto compuestos sólidos como líquidos, de forma que el mayor desorden da lugar a la existencia de mayor número de huecos con el consiguiente aumento en la capacidad de encapsulación de activos. Para la preparación de los NLC se mezclan moléculas de lípidos estéricamene muy diferentes, mezclas de lípidos sólidos con lípidos líquidos o aceites [Müller, R. H. eta/. Adv. Drug Deliv. Rev. 54 (Suppl. 1) : S131-S155 (2002) ].

Las SLN y los NLC presentan un tamaño de 50 a 1000 nm y se mantienen estabilizadas en suspensión acuosa mediante tensioactivos o polímeros hidrófilos. Los NLC y las SLN son vehículos muy adecuados para la liberación de activos a través de la piel. Se consigue mejor penetración epidérmica de activos cuando éstos se incorporan a SLN o NLC que cuando se aplican sobre la piel en forma de disolución o de emulsión.

Las SLN poseen un núcleo sólido lipídico que puede solubilizar fármacos lipófilos, que es el caso más habitual de utilización. Sin embargo, existen pocas referencias del uso de lípidos como materiales de matriz para formulaciones de péptidos y proteínas, debido a la naturaleza hidrófoba de la matriz lipídica, que la hace más apropiada para incoporar activos lipófilos que activos hidrófilos. Está descrita la utilización de emulsiones para incorporar en las SLN activos hidrófilos como la insulina [Gallarate, M. et al. J. Microencapsul. 26: 394-402 (2009) ]. En la publicación de Gallarate et al. el método de preparación de las SLN implica la utilización de disolventes orgánicos, factor que representa un inconveniente debido a la posible retención de residuos de éstos. Gaseo et al. incorporan el pentapéptido timopentina en nanopartículas lipídicas sólidas mediante dos métodos diferentes: la formación de un par iónico lipófilo con hexadecilfosfato, o mediante la formación de una emulsión múltiple w/o/w disolviendo el péptido en la fase acuosa interna [Gaseo, M.R. et al. Int. J. Pharm. 132: 259-261 (1996) ]; éste último método es también el utilizado por los mismos autores para incorporar en SLN un polipéptido derivado de LHRH [Gaseo, M.R. et al. Int. J. Pharm.

105: R1-R3 (1994) ]. Zhou et al. describen un aumento de la eficacia de encapsulación y de la capacidad de carga en la incorporación de diversas proteínas a SLN utilizando PLGA (copolímero del ácido láctico y glicólico) como emulsionante [Zhou, W. et al. Col/oids and Surfaces, B: Bioin terfa ces, 67: 199-204 (2008) ].

La encapsulación de compuestos hidrófilos en SLN o NLC presenta otro inconveniente, como sería la difusión del activo dentro del sistema hacia un medio donde sea más soluble, es decir, hacia el sistema acuoso en el que están en suspensión las nanopartículas lipídicas.

Aunque las SLN y los NLC permiten mejorar la estabilidad química de los activos incorporados, ésta estabilización no es completa. Los autores encontraron una mayor estabilización frente a la degradación y a la difusión del activo, así como una mayor penetración epidérmica de activos cosméticos y/o farmacéuticos incorporados en SLN

o NLC cuando las SLN o los NLC estaban recubiertos poliméricamente [solicitud ES P201 0-30431 ].

El procedimiento de preparación de las SLN y los NLC, así como del sistema de liberación descrito por los autores en la solicitud ES P201 0-30431, implica la exposición del activo a encapsular a las temperaturas de fusión de los lípidos de la matriz, que pueden llegar a ser muy altas: mayores de 50 oC, y en la mayoría de los casos es habitual calentar las mezclas sobre 80-90°C. En el caso de activos termolábiles, como son muchos compuestos de origen biológico y otros de origen sintético tales como péptidos sintéticos, esto impide la utilización de los sistemas de liberación basados en lípidos sólidos. Los compuestos hidrófilos pueden incorporarse en el sistema de liberación lipídico en forma de microemulsión estable, que además de estabilizar el activo favorece su biodisponibilidad.

Una microemulsión se define como un sistema agua, aceite y anfifílico que es una disolución ópticamente isotrópica y termodinámicamente estable. Las microemulsiones se forman espontáneamente. Por el contrario, las emulsiones ordinarias requieren energía para su formación y son termodinámicamente inestables [Eastoe, J. Microemulsions, in "Col/oid Science: principIes, methods and applications", Chapter 5. Ed. T. Cosgrove, John Wiley & Sons, Ud (2005) ].

La presente invención propone un sistema de liberación basado en nanocápsulas poliméricas conteniendo microemulsiones de activos hidrófilos, que soluciona los inconvenientes que presentan los sistemas descritos en el estado de la técnica. La sustitución de los lípidos sólidos por lípidos líquidos en el interior de las nanocápsulas evita la exposición de los activos termolábiles a las elevadas temperaturas de fusión de muchos de los lípidos utilizados en la preparación de SLN y NLC.

El sistema de liberación de la presente invención permite la nanoencapsulación de activos hidrófilos termolábiles evitando su degradación durante el procedimiento de preparación. Además, el sistema de liberación de la presente invención permite una gran estabilización de los activos incorporados, evita la difusión de activos hidrófilos en las suspensiones acuosas de las nanocápsulas, y posee una gran capacidad de penetración epidérmica.

DESCRIPCiÓN DE LA INVENCiÓN

La presente invención aporta una solución a los problemas antes mencionados. En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un nuevo sistema de liberación de nanocápsulas recubiertas poliméricamente que contienen microemulsiones de agua en lípidos líquidos o aceites (w/o) y que comprenden al menos un activo hidrófilo disuelto en la fase acuosa interna.

Las nanocápsulas de la presente invención comprenden una matriz de lípidos líquidos o aceites y un recubrimiento polimérico. En la matriz lipídica... [Seguir leyendo]

1. Nanocápsulas recubiertas poliméricamente que contienen microemulsiones de agua en lípidos líquidos y que comprenden al menos un activo hidrófilo disuelto en la fase acuosa interna.

2. Nanocápsulas según la reivindicación 1, donde los lípidos líquidos se seleccionan del grupo formado por aceites vegetales, aceite de soja, aceite de girasol, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de palma, aceite de semilla de algodón, aceite de colza, aceite de cacahuete, aceite de coco, aceite de ricino, aceite de linaza, aceite de borraja, aceite de onagra, aceites de origen marino, aceites de pescado, aceites de algas, aceites derivados del petróleo, aceite mineral, parafina líquida, vaselina, alcoholes grasos de cadena corta, alcoholes grasos alifáticos ramificados de cadena media, ésteres de ácidos grasos con alcoholes de cadena corta, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, estearato de isopropilo, adipato de dibutilo, triglicéridos de cadena media, triglicéridos de los ácidos cáprico y caprílico, octanoatos C1rC16 , éteres de alcoholes grasos, dioctiléter y/o sus mezclas.

3. Nanocápsulas según la reivindicación 1, donde el polímero del recubrimiento se selecciona del grupo formado por proteínas, polisacáridos, poliésteres, poliacrilatos, policianoacrilatos, copolímeros de éstos y/o sus mezclas.

4. Nanocápsulas según la reivindicación 3, donde el polímero del recubrimiento se selecciona del grupo formado por gelatina, albúmina, proteína de soja, proteína de guisante, proteína de haba, proteína de patata, proteína de trigo, proteína de suero de leche, ¡3-lactoglobulina, caseinatos, almidón de trigo, almidón de maíz, zeína, alginatos, carragenanos, pectinas, arabinogalactanos, goma arábiga, goma xantana, goma mezquite, goma tragacanto, galactomananos, goma guar, goma de semilla de algarrobo, quitosano, agar, poli (L-lisina) , dextrán sulfato sódico, carboximetilgalactomanano, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, nitrato de celulosa, acetobutirato de celulosa, acetoftalato de celulosa, hidroxipropilmetil ftalato de celulosa, acetato-succinato de hidroxipropilmetil celulosa, acetoftalato de polivinilo, poli (E-caprolactona) , poli (p-dioxanona) ,

poli (8-valerolactona) , poli (¡3-hidroxibutirato) , copolímeros de poli (¡3hidroxibutirato) y ¡3-hidroxivalerato, poli (¡3-hidroxipropionato) , copolímeros del ácido metilacrílico, copolímeros de dimetilaminoetilmetacrilato, copolímeros de trimetilamonioetilmetacrilato, polímeros y copolímeros de los ácidos láctico y glicólico, polímeros y copolímeros de los ácidos láctico y glicólico y polietilenglicol y/o sus mezclas.

5. Nanocápsulas según la reivindicación 1, donde el polímero del recubrimiento es un polímero catiónico.

6. Nanocápsulas según la reivindicación 5, donde el polímero catiónico se selecciona del grupo formado por derivados catiónicos de la celulosa, hidroxietilcelulosa cuaternizada, almidones catiónicos, copolímeros de sales de dialilamonio y archilamidas, polímeros de vinilpirrolidona/vinilimidazol cuaternizados, productos de condensación de poliglicoles y aminas, polímeros y copolímeros de polyquaternium, polímeros denominados Merquats de polyquaternium-6, polyquaternium-7, polyquaternium-16, polyquaternium-10, copolímeros de polyquaternium-4, dicocoiletilhidroxietilamonio, copolímeros de injerto con un esqueleto de celulosa y grupos amonio cuaternarios, polipéptidos de colágeno cuaternizados tales como colágeno hidrolizado de hidroxipropillaurildimonio, polipéptidos de trigo cuaternizados, polietilenimina, polímeros catiónicos de silicona, amidometicona o silicone quaternium-22, copolímeros del ácido adípico y dimetilaminohidroxipropildietilentriamina, copolímeros del ácido acrílico con cloruro de dimetildialilamonio, derivados catiónicos de quitina, quitosano y sus derivados, productos de condensación de dihalógenoalquileno catiónico, productos de condensación de dibromobutano con bisdialquilaminas, bis-dimetilamino-1 , 3-propano, derivados de goma guar catiónica, guar-hidroxipropiltriamonio, polímeros cuaternarios de sales de amonio, polímeros polisacáricos cuaternizados de derivados naturales como azarosa, polímeros polisacáricos cuaternizados de azarosa, proteínas catiónicas de gelatina, proteínas catiónicas de goma arábiga, polímeros catiónicos de poliamidas, polímeros catiónicos de policianacrilatos, polímeros catiónicos de polilactidas, polímeros catiónicos de poliglicólidos, polímeros catiónicos de polianilina, polímeros catiónicos de polipirrol, polímeros catiónicos de polivinilpirrolidona, polímeros catiónicos de polímeros y copolímeros de aminosilicona, polímeros catiónicos de poliestireno, polímeros catiónicos de alcohol polivinílico, polímeros catiónicos de copolímeros de poliestireno y anhídrido de ácido maleico, polímeros catiónicos de metilviniléter, polímeros catiónicos de resinas epoxi, polímeros catiónicos de copolímeros de estireno y metacrilato de metilo, dimetilaminometacrilato, poliacrilatos y polimetacrilatos

catiónicos, derivados de poliamina opcionalmente sustituidos por los miembros derivados de polietilenglicol, ácidos de poliamino bajo condiciones de pH donde son catiónicos, polietileno imina, derivados cuaternizados de polivinilpirrolidona y polímeros hidrófilos de uretano, así como cualquier mezcla de los grupos catiónicos anteriores.

7. Nanocápsulas según la reivindicación 1, donde el activo hidrófilo se selecciona del grupo formado por aminoácidos, péptidos, proteínas, hidrolizados de proteínas, enzimas, hormonas, vitaminas, sales minerales, azúcares, nucleótidos, ácidos nucleicos, moléculas y extractos de origen biológico o biotecnológico, vacunas, moléculas hidrófilas de origen sintético o parcialmente sintético y/o sus mezclas.

8. Nanocápsulas según la reivindicación 1, donde la cantidad de activo hidrófilo oscila entre el 0, 00001 y el 50% en peso.

9. Nanocápsulas según la reivindicación 1, que comprenden otros activos y/o adyuvantes cosméticos, farmacéuticos y/o alimentarios.

10. Nanocápsulas según la reivindicación 9, donde los activos y/o adyuvantes cosméticos y/o alimentarios se seleccionan del grupo formado por tensioactivos, humectantes o sustancias que retienen la humedad, hidratantes

o emolientes, agentes estimuladores de la cicatrización, agentes coadyuvantes de la cicatrización, agentes estimuladores de la reepitelización, agentes coadyuvantes de la reepitelización, agentes con actividad estimuladora de la síntesis de macromoléculas dérmicas o epidérmicas, agentes con actividad reafirmante y/o redensificante y/o reestructurante, factores de crecimiento de citoquinas, agentes que actúan sobre la circulación capilar y/o la microcirculación, agentes con actividad anti-glicación, agentes con actividad capturadora de radicales libres y/o anti-contaminación atmosférica, agentes capturadores de especies reactivas carbonilo, agentes con actividad inhibidora de l.

5. reductasa, agentes con actividad inhibidora de lisil-y/o prolilhidroxilasa, agentes estimuladores de la síntesis de defensinas, agentes bactericidas y/o bacteriostáticos y/o antimicrobianos y/o agentes germicidas y/o un agentes fungicidas y/o agentes fungistáticos y/o agentes inhibidores de gérmenes, agentes antivirales, agentes antiparasitarios, agentes antihistamínicos, agentes con actividad inhibidora de la NO-sintasa, agentes descamantes o agentes queratolíticos y/o agentes exfoliantes, agentes comedolíticos, agentes antipsoriasis, agentes anticaspa, agentes antiinflamatorios y/o analgésicos, agentes anestésicos, agentes con actividad antiarrugas y/o antienvejecimiento, desodorantes cosméticos y/o absorbentes y/o enmascarantes del olor corporal, agentes antitranspirantes, sustancias perfumantes y/o aceites perfumados y/o compuestos aromáticos aislados, agentes antioxidantes, agentes inhibidores de la permeabilidad vascular, enzimas epidérmicas hidrolíticas, agentes blanqueantes o despigmentantes de la piel, agentes inhibidores de enzimas degradadores del sudor, agentes capaces de filtrar los rayos UV, agentes estimuladores o reguladores de la diferenciación de los queratinocitos, agentes anti-prurito, agentes estimuladores o inhibidores de la síntesis de melanina, agentes propigmentantes, agentes autobronceantes, agentes estimuladores de la proliferación de melanocitos, propelentes líquidos, vitaminas, aminoácidos, proteínas, biopolímeros, polímeros gelificantes, agentes dermorelajantes, agentes capaces de disminuir o tratar las bolsas bajo los ojos, agentes para el tratamiento y/o cuidado de pieles sensibles, agentes astringentes, agentes reguladores de la producción de sebo, agentes antiestrías, agentes lipolíticos o estimuladores de la lipólisis, agentes venotónicos, agentes anticelulíticos, agentes calmantes, agentes que actúen sobre el metabolismo de las células, agentes destinados a mejorar la unión dermis-epidermis, agentes inductores del crecimiento del cabello o retardantes de la caída del cabello, agentes inhibidores o retardantes del crecimiento del vello, agentes estimuladores de la síntesis de las proteínas de choque térmico, relajantes musculares, agentes inhibidores de la contracción muscular, agentes inhibidores de la agregación de los receptores de acetilcolina, agentes anticolinérgicos, agentes inhibidores de la degradación de elastina, agentes inhibidores de metaloproteinasas de la matriz, agentes quelantes, extractos vegetales, aceites esenciales, extractos marinos, sales minerales, extractos celulares, agentes emulsionantes, agentes estimuladores de la síntesis de lípidos y componentes del estrato córneo (ceramidas, ácidos grasos, proteínas, etc.) , agentes provenientes de un procedimiento de biofermentación y/o sus mezclas.

11. Nanocápsulas según la reivindicación 9, donde los activos y/o adyuvantes farmacéuticos se seleccionan del grupo formado por antiácidos, agentes contra la úlcera péptica y el reflujo gastroesofágico, antiespasmódicos, analgésicos, anticolinérgicos, propulsivos, antieméticos, antinauseosos, agentes para terapia biliar, agentes para terapia hepática, lipotrópicos, laxantes, antidiarreicos, adsorbentes intestinales, antipropulsivos, agentes antiinflamatorios, activos contra la obesidad, agentes digestivos, enzimas, fármacos hipoglucemiantes, insulinas, vitaminas, proteínas, minerales, esteroides anabólicos, agentes antitrombóticos, antifibronolíticos, hemostáticos, antiarrítmicos, estimulantes cardíacos, glucósidos cardíacos, vasodilatadores, agentes antiadrenérgicos, antihipertensivos, diuréticos, agentes ahorradores de potasio, antihemorroidales, agentes para terapia antivaricosa, agentes estabilizadores de capilares, agentes que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, agentes beta-bloqueantes, bloqueantes selectivos de canales de calcio, boqueantes no selectivos de canales de calcio, inhibidores de la ECA, inhibidores de angiotensina 11, agentes modificadores de los lípidos, antifúngicos, cicatrizantes, antipruriginosos, antihistamínicos, anéstesicos, antipsoriásicos, quimioterápicos, corticosteroides, antisépticos, desinfectantes, agentes anti-acné, productos de uso ginecológico, oxitócicos, anticonceptivos, andrógenos, estrógenos, progestágenos, gonadotropinas, estimulantes de la ovulación, antiandrógenos,

antibacterianas, antivirales, sueros inmunes, inmunoglobulinas, agentes antineoplásicos, agentes inmunomoduladores, agentes alquilantes, antimetabolitos, alcaloides de plantas, antibióticos citotóxicos, agentes inmunosupresores, fármacos para desórdenes del sistema musculoesquelético, antirreumáticos, agentes relajantes musculares, agentes que afectan la estructura ósea y la mineralización, fármacos que actúan sobre el sistema nervioso, anestésicos generales, anestésicos locales, opioides, agentes antimigrañosos, antiepilépticos, agentes anticolinérgicos, agentes dopaminérgicos, antipsicóticos, ansiolíticos, hipnóticos, sedantes, antidepresivos, psicoestimulantes, fármacos anti-demencia, parasimpaticomiméticos, fármacos usados en desórdenes adictivos, agentes contra el vértigo, agentes antiparasitarios, insecticidas, repelentes de insectos, descongestivos nasales, expectorantes, supresores de la tos, activos oftalmológicos, activos otológicos, activos contra el glaucoma, mióticos, midriáticos, ciclopléjicos y/o sus mezclas.

12. Procedimiento de preparación de las nanocápsulas según la reivindicación 1, donde el recubrimiento polimérico se prepara por coacervación simple o compleja.

13. Composición cosmética, farmacéutica y/o alimentaria que comprende las nanocápsulas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

14. Composición según la reivindicación 13, donde las nanocápsulas se encuentran adsorbidas sobre un polímero orgánico sólido o soporte mineral sólido seleccionado del grupo formado por talco, bentonita, sílice, almidón y maltodextrina.

15. Composición según la reivindicación 13, donde dicha composición se presenta en una formulación seleccionada del grupo formado por cremas, emulsiones múltiples, composiciones anhidras, dispersiones acuosas, aceites, leches, bálsamos, espumas, lociones, geles, geles crema, soluciones hidroalcohólicas, soluciones hidroglicólicas, hidrogeles, linimentos, sueros, jabones, champús, acondicionadores, serums, ungüentos, mousses, pomadas, polvos, barras, lápices, vaporizadores, aerosoles, cápsulas, cápsulas de gelatina, cápsulas blandas, cápsulas duras, comprimidos, comprimidos recubiertos de azúcar, formas granuladas, gomas de mascar, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, films de polisacáridos, jaleas y gelatina.

16. Composición según la reivindicación 13, donde dicha composición se encuentra incorporada a un producto seleccionado del grupo formado por correctores de ojeras, fondos de maquillaje, lociones desmaquillantes, leches desmaquillantes, sombras de ojos, barras de labios, brillos labiales, protectores labiales y polvos.

17. Composición según la reivindicación 13, donde las nanocápsulas se encuentran incorporadas a un tejido, tejido-no-tejido o un producto sanitario.

18. Uso de la composición cosmética, farmacéutica y/o alimentaria según la reivindicación 13 para el tratamiento y/o cuidado de la piel, cuero cabelludo, cabello y uñas.

19. Uso de la composición cosmética y/o farmacéutica según la reivindicación 13 para el tratamiento de materiales textiles.