Métodos de aumentar la función linfática.

Un agonista de VEGF-C seleccionado de

i) una proteína que incluye un polipéptido VEGF-C y

ii) un ácido nucleico que codifica un polipéptido VEGF-C para su uso en el tratamiento de un sujeto quetiene daño en la piel inducido por UVB.

Métodos de aumentar la función linfática

Antecedentes El sistema vascular linfático está compuesto de una densa red de capilares de paredes finas que drenan la linfa rica en proteínas del espacio extracelular. Sus principales papeles incluyen el mantenimiento de la homeostasis tisular de líquidos y la mediación de la respuesta inmune aferente (Oliver et al. (2002) Genes Dev. 16:773-83; Witte et al. (2001) Microsc. Res. Tech. 55:122-45) . Una función conocida de los vasos linfáticos es el drenaje de líquido tisular de tejidos normales e inflamados (Kunstfeld et al. (2004) Blood 104:1048-57) .

El documento WO 2005/097187 A2 divulga el tratamiento del daño en la piel inducido por UVB por medio de un anticuerpo anti-VEGF humanizado, en particular bevacizumab.

Compendio Se describe que la irradiación con UVB tanto aguda como crónica de piel murina produce un agrandamiento importante de vasos linfáticos. Sorprendentemente, estos vasos linfáticos agrandados están funcionalmente deteriorados y son hiperpermeables, detectado mediante linfangiografia intravital. Los niveles de expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) -A, pero no de los factores linfangiogénicos conocidos VEGF-C o –D aumentaron en epidermis irradiada con UVB. La sobreexpresión dirigida de VEGF-A en epidermis de ratones transgénicos produjo agrandamiento y fuga aumentados de los vasos linfáticos después de irradiación aguda con UVB, mientras que el bloqueo sistémico de la señalización de VEGF-A previno en gran parte anormalidades en los vasos linfáticos y fotodaño inducido por UVB. En conjunto, estos descubrimientos indican que los vasos linfáticos son diana de fotodaño cutáneo inducido por UVB y que VEGF-A media el deterioro de la función de vasos linfáticos y por tanto contribuye a los afectos adversos de la irradiación de UVB sobre la piel.

La divulgación presenta métodos de reducir el daño en la piel inducido por UVB disminuyendo la actividad o los niveles de VEGF-A en la piel, por ejemplo, en la cara, pecho, cuello, manos u otras regiones del cuerpo. Estos métodos pueden incluir además aumentar la actividad o los niveles de un factor linfangiogénico, por ejemplo, VEGF-C o VEGF-D, en la piel.

A la luz de estos descubrimientos, la presente invención proporciona un agonista de VEGF-C seleccionado de i) una proteína que incluye un polipéptido VEGF-C y ii) un ácido nucleico que codifica un polipéptido VEGF-C, para su uso en el tratamiento de un sujeto que tiene daño en la piel inducido por UVB.

En un aspecto, el agonista se puede usar en métodos de reducción del daño en la piel inducido por UVB, por ejemplo, en la cara, pecho, cuello, manos u otras regiones de cuerpo, fomentando la función linfática. El agonista también se puede usar en métodos de reducción del edema disminuyendo la actividad o los niveles de VEGF-A.

Un agonista de VEGF-C es un agente que directa o indirectamente aumenta la actividad de VEGF-C en el sujeto.

Muchos agonistas de VEGF-C aumentan la actividad de señalización de VEGFR. Los agonistas de VEGF-C de la invención incluyen una proteína que incluye un polipéptido VEGF-C (por ejemplo, modificado en su forma heterodimérica madura) o un ácido nucleico que codifica un VEGF-C. También se pueden usar otras proteínas y moléculas, por ejemplo, anticuerpos y moléculas pequeñas, para aumentar la actividad de VEGFR. Por ejemplo, se pueden usar anticuerpos que se unen a, y opcionalmente entrecruzan (por ejemplo, dimerizan) VEGFR (por ejemplo, VEGFR-3) para la actividad de VEGFR (por ejemplo, VEGFR-3) . Otros agonistas adicionales adecuados de VEGF-C incluyen moléculas pequeñas, productos naturales y extractos.

Los agonistas se pueden usar para tratar una afección en la que se desea una función de vasos linfáticos aumentada. Tales afecciones incluyen edema, por ejemplo, debido a la irradiación UVB. Otras afecciones en las que se desea función de vasos linfáticos aumentada incluyen piel envejecida o piel dañada, por ejemplo piel dañada por UVB. Aún otras afecciones incluyen las producidas en parte por un factor genético o medioambiental, por ejemplo radiación ultravioleta.

Más específicamente, la invención se puede usar en un método de tratamiento de un sujeto, por ejemplo, un sujeto humano. El método incluye (a) identificar un sujeto en riesgo de, o que tiene, edema o daño en la piel, por ejemplo, debido a exposición a radiación, por ejemplo, exposición crónica o aguda a UVB; y (b) administrar al sujeto un agonista descrito en el presente documento. Preferiblemente, el agonista se administra a la piel del sujeto, por ejemplo, por vía tópica. En un uso preferido, se previenen o reducen eritema, inflamación, edema, ampollas, hinchazón y/o quemaduras solares inducidas por UVB crónica o aguda. La exposición aguda a UVB significa exposición a al menos una MED de luz UVB, preferiblemente al menos 2, 3 o 5 MED. En un uso, el sujeto se expone a entre 3-8 MED, por ejemplo, 3-5, 5-7 o 7-8 MED. En algunos usos, el sujeto se expondrá, se expone o se ha expuesto al sol cuando el índice UV es de moderado a extremo, por ejemplo, durante un tiempo suficiente para producir quemaduras. El sujeto puede mostrar uno o más síntomas de exposición aguda a UVB, por ejemplo inflamación, eritema, hinchazón, ampollas, dolor o edema en la piel. Típicamente, el sujeto tiene al menos 5 años de edad. Preferiblemente, el sujeto tiene al menos 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 años de edad o más.

En un uso preferido, el agente se administra a través de un transportador liposómico, por ejemplo, un liposoma de lecitina o un liposoma de alquilfosfolípido. El agente se puede administrar en la cara, pecho, cuello, manos y otras regiones del cuerpo. El tratamiento puede implicar más de una administración, por ejemplo, al menos dos, tres o cuatro administraciones, del agente. El tratamiento también puede implicar la administración diaria del agente.

Además, el agonista de la invención se puede administrar en combinación con un protector solar, antibiótico, hidratante, un ácido retinoico, un derivado retinoide o un ácido alfa-hidroxi. En algunas formas de realización, el agonista se administra al sujeto en combinación con un dispositivo de liberación controlada, por ejemplo, un polímero, micropartícula o malla biocompatibles. El dispositivo puede reducir la degradación y controlar la liberación del agente.

El tratamiento médico también puede implicar evaluar el daño en la piel del sujeto. La evaluación se puede realizar antes, durante y/o después de la administración del agente. Por ejemplo, la evaluación se puede realizar al menos 4 horas, 8 horas, 12 horas, 1 día, 2 días, 4, 7, 14 o más días antes y/o después de la administración.

Se prefiere que la administración del agonista se realice: antes de la exposición a la luz UVB, por ejemplo, antes de la exposición al sol; cuando se advierte o diagnostica el daño en la piel (por ejemplo, quemadura solar, hinchazón, eritema y/o inflamación) inducido por UVB crónica o aguda; en el momento en que se empieza un tratamiento para un trastorno relacionado con daño en la piel o empieza a ejercer su efecto; o en general, según se necesite para mantener la salud de la piel.

El periodo durante el que se administra el agonista, o el periodo durante el que mantienen niveles clínicamente eficaces en el sujeto, puede ser a corto plazo, por ejemplo, durante un día, dos días, una semana, o a largo plazo, por ejemplo, durante seis meses o más o un año o más, o a corto plazo, durante menos de un año, seis meses, un mes, dos semanas o menos.

La identificación de un sujeto en necesidad de daño en la piel alterada puede ser realizada, por ejemplo, por el sujeto, por personal sanitario, por un suministrador de un tratamiento para el daño en la piel o por otra persona. El agente lo puede administrar, por ejemplo, el sujeto, personal sanitario, un suministrador de un tratamiento para el daño en la piel u otra persona. Asimismo, la evaluación del efecto en el daño en la piel la puede realizar, por ejemplo, el sujeto, personal sanitario, un suministrador de un tratamiento para el daño en la piel u otra persona.

Además, se pueden tratar sujetos con otros antagonistas de VEGF. Por tanto, el tratamiento es posible con anticuerpos anti-VEGF tales como bevacizumab; o antagonistas del receptor de VEGF, por ejemplo, anticuerpos anti-receptor de VEGF o inhibidores de molécula pequeña, compuestos que tienen un peso molecular de menos de 1500 dalton.

Los inhibidores y antagonistas del receptor de VEGF de ejemplo incluyen inhibidores de la actividad tirosina quinasa del receptor de VEGF. 4-[4- (1-Amino-1-metiletil) fenil]-2-[4- (2-morfolin-4-il-etil)... [Seguir leyendo]

1. Un agonista de VEGF-C seleccionado de

i) una proteína que incluye un polipéptido VEGF-C y ii) un ácido nucleico que codifica un polipéptido VEGF-C para su uso en el tratamiento de un sujeto que tiene daño en la piel inducido por UVB.

2. El agonista de VEGF-C para su uso de la reivindicación 1, en donde el agonista de VEGF-C es una proteína que incluye un polipéptido VEGF-C.

3. Uso de un agonista de VEGF-C seleccionado de

i) una proteína que incluye un polipéptido VEGF-C y ii) un ácido nucleico que codifica un polipéptido VEGF-C para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un sujeto que tiene daño en la piel inducido por UVB.

4. El uso de la reivindicación 3, en donde el agonista de de VEGF-C es una proteína que incluye un polipéptido VEGF-C.

5. El agonista de VEGF-C para su uso de la reivindicación 1, en donde la proteína o el ácido nucleico se formula con un soporte.

6. El agonista de VEGF-C para su uso de la reivindicación 5, en donde el soporte es un soporte farmacéutico adecuado para la preparación de composiciones sólidas seleccionado de un vehículo, lubricante, disgregante o un aglutinante.

7. El agonista de VEGF-C para su uso de la reivindicación 5, en donde el soporte es un liposoma adecuado para la administración tópica.

8. El agonista de VEGF-C para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 5-7, en donde la proteína o el ácido nucleico se formula para la administración tópica.

9. El agonista de VEGF-C para su uso de la reivindicación 8, en donde la proteína o el ácido nucleico se formula para fines farmacéuticos como una solución, crema, pomada, gel, loción, espuma, champú, jabón o aerosol.

10. El agonista de VEGF-C para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 5-9, en donde la proteína o el ácido nucleico se formula con un conservante, fragancia o protector solar.

11. El agonista de VEGF-C para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 5-10, en donde la proteína o el ácido nucleico se formula en combinación con un dispositivo de liberación controlada.

12. El uso de la reivindicación 3, en donde la proteína o el ácido nucleico se formula con un soporte.

13. El uso de la reivindicación 12, en donde el soporte es un soporte farmacéutico adecuado para la preparación de composiciones sólidas seleccionado de un vehículo, lubricante, disgregante o un aglutinante.

14. El uso de la reivindicación 12, en donde el soporte es un liposoma adecuado para la administración tópica.

15. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 3, 4 y 12-14, en donde la proteína o el ácido nucleico se formula para la administración tópica.

16. El uso de la reivindicación 15, en donde la proteína o el ácido nucleico se formula para fines farmacéuticos como una solución, crema, pomada, gel, loción, espuma, champú, jabón o aerosol.

17. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 3, 4 y 12-16, en donde la proteína o el ácido nucleico se formula con un conservante, fragancia o protector solar.

18. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 3, 4 y 12-17, en donde la proteína o el ácido nucleico se formula en combinación con un dispositivo de liberación controlada.

19. El agonista de VEGF-C para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 5-9, en donde la proteína o el ácido nucleico se formula con un hidratante farmacéutico o cosmético.

20. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 3, 4 y 12-16, en donde la proteína o el ácido nucleico se formula con un hidratante farmacéutico o cosmético.