Procedimiento para la producción de un sistema terapéutico transdermal altamente flexible con nicotina en calidad de principio activo.

Procedimiento para la producción de un sistema terapéutico transdermal con un contenido en nicotina,

que secompone de

- una capa de respaldo impermeable para la nicotina,

- una capa intermedia de matriz con contenido en nicotina, que limita directamente junto a la capa derespaldo,

- otra capa de matriz con contenido en nicotina,

- en donde las capas de matriz están constituidas por copolímeros de (met)acrilato y

- una capa protectora que se puede desprender de nuevo,

- en donde el espesor de estas capas no sobrepasa en conjunto 250 μm, y el contenido en nicotinaasciende al menos a 1,5 mg por cm2 de superficie de aplicación,

caracterizado porque la capa intermedia de la matriz con contenido en nicotina se incorpora no en toda lasuperficie mediante técnicas de estampación, de modo que la capa de matriz adicional forma un borde externo deremate frente a la capa intermedia de matriz con contenido en nicotina situada en el interior.

Procedimiento para la producción de un sistema terapéutico transdermal altamente flexible con nicotina en calidad 5 de principio activo

Estado conocido de la técnica

Los sistemas terapéuticos transdermales con contenido en nicotina (TTS – siglas en alemán) se encuentran tanto

en el mercado como también se han descrito en muchas memorias de patente. A modo de ejemplo, se pueden mencionar: documentos EP-A 708 627, EP-A 366 240, EP-A 720 474, US-A 5.364.630 WO 95/24172, WO 94/04109, WO 00/33812, WO 88/01516. Además, se hace referencia a los productos de TTS líderes en el mercado hoy en día Nicotinell® (en EE.UU. Habitrol®) , Nicorette® (en EE.UU. Nicotrol®) así como Nicoderm®.

El desarrollo de TTS de nicotina viene determinado, esencialmente, por dos círculos problemáticos:

1. La nicotina es ciertamente volátil. Esto dificulta a aquellos procedimientos de producción que comprenden etapas del proceso del secado, o bien les hace imposibles.

2. Nicotina es un fuerte plastificante o bien un disolvente para polímeros y láminas de material sintético tal como pasan a emplearse típicamente en la preparación de TTS.

La problemática bajo el punto 1. ha conducido al desarrollo de procedimientos en los que el material con contenido en nicotina no debe ser secado y, por consiguiente, la nicotina no se desprende mediante vaporización ni evaporación.

La problemática bajo el punto 2. ha conducido a múltiples descripciones de polímeros y láminas de material sintético que son particularmente resistentes frente a la nicotina. Esto afecta, junto a formulaciones de adhesivos, también a las capas protectoras y de respaldo de TTS, así como a agentes de empaquetado primarios adecuados.

Las soluciones encontradas a estos problemas están todas ellas ligadas, hasta ahora, con algunos compromisos

en relación con la constitución compleja del sistema así como, en particular, en relación con el grosor, en parte considerable, de los TTS.

Con el fin de evitar el revestimiento y secado, se describieron procedimientos para la estampación en una superficie parcial o completa de TTS o capas individuales de los mismos, en los que, sin embargo, se requiere la 35 presencia de velos o papeles absorbentes. También, la nicotina puede ser aportada dosificadamente en forma líquida o espesada a un sistema de reserva. Sin embargo, sistemas de este tipo sólo se pueden producir con una considerable complejidad y, a menudo, son gruesos y poco atractivos. Además, se pueden llevar a cabo procesos de fusión en caliente y, así, evitar el uso de disolventes y hacer superfluo un secado. Sin embargo, a ello están ligadas, de vez en cuando, considerables limitaciones en la elección de los polímeros y coadyuvantes. Las 40 propiedades plastificantes de la nicotina se manifiestan particularmente problemáticas para el uso de los adhesivos de acrilato, ya que éstos poseen, ya en forma pura, una baja temperatura de transición vítrea, la cual agradecen en virtud de su elevada pegajosidad espontánea sobre la piel humana. Así, ya en el caso de bajas concentraciones de nicotina se produce una consistencia blanda crítica que se traduce en una lubricación, estiramiento de hilos y, de manera general, una aptitud de manipulación de las películas de pegamento, mecánica y manualmente

45 insuficiente.

Por este motivo, en unión con los adhesivos de acrilato se han propuesto hasta ahora casi exclusivamente sistemas de múltiples capas constituidos con un grosor particular, que deben alojar a la nicotina sólo en una concentración relativamente baja. Del grupo de los acrilatos se pueden elegir ciertamente también productos de 50 elevado peso molecular, los cuales, en virtud de su mayor peso molecular, presentan una mayor resistencia frente a sustancias plastificantes que la nicotina; sin embargo, éstos sólo se pueden elaborar en el proceso de fusión en caliente. Sin embargo, acrilatos de este tipo se encuentran a disposición, precisamente para fines de aplicación farmacéuticos, en contraposición con adhesivos sobre una base disolvente, sólo en una elección muy limitada. A este respecto, se propusieron hasta ahora muchas veces sistemas a base de otros polímeros menos sensibles a la 55 nicotina tales como polímeros hidrocarbonados tales como poliisobutileno o polibutileno, así como copolímeros de

bloques del estireno con isopreno o butadieno. Además, se propusieron polímeros de silicona, los cuales, sin embargo, son con diferencia los más caros entre los polímeros disponibles. Finalmente, los sistemas que se encuentran en el mercado presentan, en el caso de un rendimiento de entrega idéntico, claras diferencias de tamaño, lo cual viene condicionado por la diferente resistencia de los sistemas con respecto a la cantidad de nicotina contenida.

En general, se cumple que polímeros resistentes a la nicotina presentan un peso molecular relativamente elevado y/o se distinguen por una temperatura de transición vítrea relativamente elevada para adhesivos. Esto se corresponde en la menor medida, a los polímeros habituales para la producción de TTS a los adhesivos de acrilato a elaborar con disolventes.

Resumiendo, se puede decir que los TTS de nicotina que se encuentran hoy en día en el mercado están construidos con un grosor y una rigidez inhabituales, por los motivos antes mencionados, en comparación con sistemas de matriz habituales con otros principios activos (p. ej. estrógeno) . Esto reduce considerablemente la comodidad para el usuario en superficies del sistema de 20 a 30 cm2.

Invención

La misión de la presente invención consistía en habilitar un TTS de nicotina delgado y muy flexible que tuviera propiedades de uso considerablemente mejoradas con respecto a TTS de nicotina habituales. Además, la estructura del sistema debería estar configurada lo más sencilla posible y posibilitar la producción utilizando un revestimiento con contenido en disolvente.

Este problema se resuelve, de acuerdo con la invención, mediante un sistema terapéutico transdermal que contiene nicotina y, eventualmente, otros principios activos y/o coadyuvantes que actúan en el sistema nervioso central, y a base de una capa de respaldo (1) impermeable para la nicotina y los restantes principios activos y coadyuvantes y, preferiblemente, también para el vapor de agua, una capa intermedia de matriz (2) con contenido en nicotina y limita directamente junto a la capa de respaldo, otra capa de matriz (3) con contenido en nicotina y una lámina protectora (4) susceptible de ser desprendida de nuevo, y caracterizado porque todas las capas de matriz están constituidas por copolímeros de (met) acrilato elaborables con contenido en disolventes, no rebasando el grosor de estas capas (es decir, sólo las capas de la matriz junto con la capa de respaldo, es decir, sin la lámina protectora (4) ) en conjunto 250 μm. En los sistemas terapéuticos transdermales de acuerdo con la invención se utilizan, por lo tanto, sólo copolímeros de (met) acrilato elaborables con contenido en disolventes, sin que tengan que agregarse capas consolidantes a base de polímeros extraños o cuerpos de sustentación tales como papel y material de velo.

Bajo la expresión “copolímeros de (met) acrilato” se entienden en tal caso copolímeros a base de acrilatos y/o metacrilatos, es decir ésteres alquílicos, cuyo radical alquilo contiene convenientemente 1 a 8, preferiblemente 1 a 6, en particular 1 a 4 átomos de C. Copolímeros de este tipo también pueden prepararse bajo el empleo adicional de acetato de vinilo, ácido acrílico y/o ácido metacrílico. Bajo la propiedad “elaborable con contenido en disolvente” se ha de entender que los copolímeros de (met) acrilato son solubles o expandibles en disolventes orgánicos en la medida en que puedan ser vertidos sin problemas. Copolímeros de (met) acrilato que poseen esta aptitud son preferiblemente aquellos que poseen un peso molecular no superior a aproximadamente 400 kDa. En este caso no puede asociarse un límite nítido, dado que, p. ej. mediante la adición de determinados coadyuvantes, se puede influir sobre la solubilidad de copolímeros de (met) acrilato.

Ventajosamente, el sistema terapéutico transdermal está cargado con nicotina en tal medida que contiene al menos 1, 5 mg de nicotina por cada cm2 de superficie de aplicación. Según una forma de realización ventajosa, el sistema está configurado... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la producción de un sistema terapéutico transdermal con un contenido en nicotina, que se

compone de -una capa de respaldo impermeable para la nicotina, -una capa intermedia de matriz con contenido en nicotina, que limita directamente junto a la capa de

respaldo, -otra capa de matriz con contenido en nicotina,

-en donde las capas de matriz están constituidas por copolímeros de (met) acrilato y -una capa protectora que se puede desprender de nuevo, -en donde el espesor de estas capas no sobrepasa en conjunto 250 μm, y el contenido en nicotina

asciende al menos a 1, 5 mg por cm2 de superficie de aplicación, caracterizado porque la capa intermedia de la matriz con contenido en nicotina se incorpora no en toda la 15 superficie mediante técnicas de estampación, de modo que la capa de matriz adicional forma un borde externo de remate frente a la capa intermedia de matriz con contenido en nicotina situada en el interior.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la resistencia a la flexión del sistema transdermal a aplicar sobre la piel no es de más de 2 cN.cm2.

2.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el sistema transdermal está exento de cuerpos de apoyo o de capa consolidantes.

4. Procedimiento según la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizado porque el sistema transdermal está previsto para 25 una cantidad de entrega de 0, 7 a 1, 4 mg, preferiblemente de 1, 0 a 1, 4 mg de nicotina por cm2 de piel en el espacio de 24 horas, preferiblemente para una duración de aplicación de 16 horas.

5. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la capa intermedia se basa en un polímero del grupo de los copolímeros de metacrilato, preferiblemente copolímero de metacrilato de 30 butilo- (metacrilato de 2-dimetilaminoetilo) -metacrilato de metilo o un copolímero de metacrilato de butilometacrilato de metilo.

6. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la capa de matriz es la capa adhesiva en el lado de la piel y está constituida a base de copolímeros de acrilato.

3.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque el copolímero de acrilato adhesivo tiene un contenido en grupos carboxilo, presentándose este copolímero convenientemente en una forma total o parcialmente neutralizada por uno o varios aditivos de carácter básico y/o en forma reticulada mediante iones aluminio o titanio, y en el caso del aditivo de carácter básico se trata preferiblemente de un hidróxido de metal

alcalino, en particular hidróxido de potasio, o de un polímero de carácter básico, copolímero de metacrilato de butilo- (metacrilato de 2- (dimetilaminoetilo) -metacrilato de metilo.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque en el sistema transdermal está contenido al menos un coadyuvante fuertemente ligante de agua, preferiblemente un polímero con contenido en grupos 45 carboxilo o su sal farmacéuticamente aceptable.

9. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque los copolímeros de (met) acrilato que constituyen las capas de matriz pueden ser elaborados con contenido en disolventes.

50 10. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque está contenido al menos otro principio activo y/o coadyuvante que actúa en el sistema nervioso central.