Un procedimiento para la producción de una 5-cloro-2, 4-dihidroxipiridina representada por la fórmula (1) :

caracterizado por que el procedimiento comprende la reacción de un derivado 5-cloro-1, 3-dioxin-4-ona (2) representado por la fórmula (2) :

(donde R3 y R4 tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente), tratando el derivado pirona (4) con un ácido, y posteriormente, haciendo reaccionar el producto con amoníaco.

Procedimiento para la producción de 5-cloro-2, 4-dihidroxipiridina Campo de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento para la producción de 5-cloro-2, 4-dihidroxipiridina, que es útil como inhibidor de una enzima de biodegradación que biodegrada un agente antineoplásico 5-fluoracilo que presenta una acción antineoplásica excelente y a un derivado pirona que es un producto intermedio de la producción.

Antecedentes de la invención La 5-Cloro-2, 4-dihidroxipiridina (denominación común: Gimeracilo) es conocida por potenciar la actividad antineoplásica del 5-fluorouracilo (un antineoplásico) al inhibir la dihidropirimidina deshidrogenasa, que es una 15 enzima de biodegradación que actúa sobre el 5-fluorouracilo (véase el Documento de Patente 1) . Como producto comercial, existe en el mercado un antineoplásico basado en 5-fluorouracilo, que es una combinación de gimeracilo, tegafur y oteracilo potásico, con el nombre de TS-1 (marca comercial) . Hasta ahora se conocen los siguientes procedimientos para la producción de 5-cloro-2, 4-dihidroxipiridina. Obsérvese que en los siguientes esquemas los símbolos "Ac" y "Et" indican un grupo acetilo y un grupo etilo, respectivamente. Un procedimiento divulgado en el 20 Documento no de Patente 1 incluye un paso realizado en condiciones muy severas (es decir, en condiciones ácidas, Un procedimiento divulgado en el Documento no de Patente 2 incluye un gran número de pasos, que hacen el procedimiento sea difícil de llevar a cabo a escala industrial.

El Documento de Patente 2 divulga un procedimiento en el cual se sintetiza un a, º-cetoéster insaturado a partir de dicloruro de malonilo y se hace reaccionar amoníaco con el derivado éster, para producir el derivado 2, 4-dihidroxi-5halogenopiridina. En este procedimiento, el procesamiento de los materiales de partida para la producción del a, º

cetoéster insaturado como intermedio es problemático y existen algunos problemas asociados a las condiciones de reacción. Por los motivos anteriores, es difícil emplear el procedimiento a escala industrial.

El Documento de Patente 3 divulga un procedimiento en el cual la posición 5 de la 3-ciano-2-hidroxi-3-metoxipiridina se halogeniza selectivamente y el grupo ciano se elimina mediante hidrólisis/descarbonación mediante el uso de un ácido fuerte con calentamiento para producir así el derivado 2, 4-dihidroxi-5-halogenopiridina. En este procedimiento, se emplea una gran cantidad de ácido fuerte para la hidrólisis y se emplea una gran cantidad de base para neutralizar el ácido fuerte. Y, por consiguiente, se forman una gran cantidad de sales como residuos industriales no deseables desde el punto de vista ambiental.

[Documento de Patente 1] Solicitud de patente japonesa abierta a consulta por el público (kokai) Nº 62155215 [Documento de Patente 2] Solicitud de patente japonesa abierta a consulta por el público (kokai) Nº 5-39241 [Documento de Patente 3] Solicitud de patente japonesa abierta a consulta por el público (kokai) Nº 5-78324 [Documento No de Patente 1] Recueil Des Travaux Chemiques Des Pays-Bas, 1954, Vol. 73, p. 704

[Documento No de Patente 2] Recueil Des Travaux Chemiques Des Pays-Bas, 1953, Vol. 72, p. 285

Divulgación de la invención Problemas a solucionar por la invención A la vista de lo anterior, un objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento industrialmente ventajoso para la producción de 5-cloro-2, 4-dihidroxipiridina, que es un inhibidor que actúa sobre una enzima de biodegradación que biodegrada un agente antineoplásico de tipo 5-fluorouracilo, pudiéndose llevar a cabo el procedimiento en condiciones suaves con un pequeño número de pasos y produciendo menos residuos industriales.

Medios para resolver los problemas Con el propósito de resolver los problemas anteriormente mencionados, los actuales inventores han llevado a cabo profundos estudios sobre el proceso industrial para la producción de 5-cloro-2, 4-dihidroxipiridina y han descubierto 5 que un derivado pirona, representado por la fórmula (4) , es un intermedio muy valioso para la producción de 5-cloro2, 4-dihidroxipiridina. La presente invención se ha logrado basándose en este hallazgo.

Por consiguiente, la presente invención se refiere a un procedimiento para la producción de 5-cloro-2, 4dihidroxipiridina representada por la fórmula (1) :

caracterizado por que el procedimiento comprende la reacción de un derivado 5-cloro-1, 3-dioxin-4-ona (2) representado por la fórmula (2) :

La presente invención también se refiere a un derivado pirona representado por la fórmula (4) :

5 Efectos de la invención

De acuerdo con el procedimiento de la presente invención, la 5-cloro-2, 4-dihidroxipiridina se puede producir en condiciones suaves, de una manera más simple, y con menos residuos industriales. Por lo tanto, el procedimiento es apropiado para la producción industrial. El derivado pirona, que es el compuesto de acuerdo con la presente invención, se puede aislar y purificar y es muy útil como intermedio para la fabricación de medicamentos.

Los mejores métodos para llevar a cabo la invención Ejemplos de un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada C1 a C6 representado por R1 o R2 en la fórmula anterior incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, pentilo y hexilo. Ejemplos del cicloalcano C3 a C6, donde R1 y R2 se pueden formar mediante la unión de átomos de carbono adyacentes, incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano y ciclohexano. De estos, se prefieren los cicloalcanos C3 a C6, prefiriéndose particularmente el ciclohexano.

Ejemplos de un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada C1 a C6 representado por R3 o R4 en la fórmula anterior incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, pentilo y hexilo. Ejemplos del grupo sililo que tiene un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada C1 a C6 incluyen grupos sililo que tienen cada uno de ellos de uno a tres grupos alquilo de cadena lineal o ramificada C1 a C6, los cuales pueden ser idénticos o diferentes entre sí, siendo los grupos alquilo, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, pentilo, o hexilo. De estos, son particularmente preferidos los grupos alquilo C1 a C6, prefiriéndose particularmente el etilo.

El derivado 5-cloro-1, 3-dioxin-4-ona (2) , que sirve como una sustancia de partida de la presente invención, se puede producir mediante, por ejemplo, el siguiente esquema de reacción; esto es, tratando el derivado 1, 3-dioxin-4-ona (5) con N-clorosuccinimida en presencia de ácido acético (J. Chem. Soc. Chem. Commun., p. 699 (1991) ) . Como alternativa, el derivado (2) también se puede producir mediante el tratamiento del derivado 1, 3-dioxin-4-ona (5) con cloruro de sulfurilo en presencia de piridina:

[F10]

(donde R1 y R2 tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente) .

Notablemente, el derivado 1, 3-dioxin-4-ona (5) anteriormente mencionado es un compuesto conocido y se puede sintetizar fácilmente mediante, por ejemplo, un método divulgado en "Synthesis, 1985, p. 224-225"; es decir, la 40 reacción entre un derivado formil-ácido de Meldrum y una cetona o un aldehído.

El procedimiento de producción de la presente invención incluye los dos pasos siguientes (a) y (b) :

[paso (a) ]

En el paso (a) , se sintetiza el derivado pirona (4) de acuerdo con la presente invención. La reacción entre un derivado 5-cloro-1, 3-dioxin-4-ona (2) y un derivado ceteno acetal (3) se realiza en un disolvente. No se ha impuesto ninguna limitación particular en cuanto al disolvente de reacción siempre que el disolvente no afecte adversamente a la reacción. Ejemplos del disolvente incluyen hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno; éteres, tales como éter dietílico, tetrahidrofurano y dioxano e halohidrocarburos, tales como diclorometano y cloroformo. El derivado ceteno acetal (3) se utiliza preferiblemente en 0, 7 a 5 equivalentes en peso con respecto al derivado 5-cloro-1, 3-dioxin-4-ona (2) . No se ha impuesto ninguna limitación particular en cuanto a la temperatura de reacción. La temperatura de reacción es generalmente de 50ºC a 150ºC, preferiblemente de 90ºC a 140ºC. No se ha impuesto ninguna limitación particular en cuanto al tiempo de reacción. El tiempo de reacción es generalmente de 5 a 120 minutos, preferiblemente de 20 a 60 minutos. Los compuestos representados por la fórmula (4) se pueden aislar y... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la producción de una 5-cloro-2, 4-dihidroxipiridina representada por la fórmula (1) :

caracterizado por que el procedimiento comprende la reacción de un derivado 5-cloro-1, 3-dioxin-4-ona (2) representado por la fórmula (2) :

(donde R3 y R4 tienen los mismos significados como se ha definido anteriormente) , tratando el derivado pirona (4) con un ácido, y posteriormente, haciendo reaccionar el producto con amoníaco.

2. Un derivado pirona representado por la fórmula (4) :

(donde R3 y R4, que son idénticos o diferentes entre sí y cada uno de ellos representa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada C1 a C6 o un grupo sililo que tiene un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada C1 a C6) .