Un inhibidor de la muerte de las neuronas que comprende una pitavastatina y Donepezilo o una sal del mismo enasociación.

Inhibidor de la muerte de las neuronas

Campo técnico

La presente invención se refiere a un inhibidor de la muerte de las neuronas y, en particular, a un agente protector de los nervios cerebrales con una acción inhibidora de la muerte de las neuronas. Más en particular, la presente invención se refiere a un inhibidor de la evolución de una enfermedad demencial tal como demencia degenerativa, que se representa por demencia vascular o demencia de tipo Alzheimer; un agente profiláctico y/o terapéutico para enfermedades demenciales tales como demencia degenerativa, que se representa por demencia vascular o demencia de tipo Alzheimer; un agente profiláctico contra la reaparición de infarto cerebral o un agente profiláctico y/o terapéutico para infarto cerebral, teniendo el agente una acción inhibidora de la muerte de las neuronas.

Antecedentes

Junto con la dinámica del envejecimiento de la población, un aumento en el número de pacientes en un estado de función cognitiva disminuida, esto es, pacientes con una enfermedad demencial, plantea un problema social. La enfermedad demencial se define como "un estado en que se ha deteriorado la función de la memoria y otras funciones cognitivas hasta el punto de que afecta a la vida cotidiana por los cambios orgánicos que tienen lugar en el cerebro como resultado de enfermedades cerebrovasculares, enfermedad de Alzheimer y otros factores”.

La demencia se clasifica en gran parte en demencia vascular y demencia degenerativa basada en la causa, pero todas ellas dan como resultado el deterioro de las neuronas. En la situación actual en que no se conocen métodos eficaces para recuperarse de la misma, la inhibición de la evolución de la enfermedad será el principal objetivo.

Conocida como un tipo de demencia degenerativa, se estima que la demencia de tipo Alzheimer afecta a aproximadamente 18 millones de pacientes en el mundo, estando previsto que aumente más el número en el futuro y se espera el desarrollo de un método para prevención o un método para tratamiento. Como características patológicas de la demencia de tipo Alzheimer, se pueden mencionar la atrofia del tejido cerebral y la aparición de placa senil en el córtex cerebral y se encuentra que la placa senil está asociada a la deposición de β–amiloide.

Como método para tratar la demencia de tipo Alzheimer, existe un desarrollo conocido de un nuevo fármaco basado en la hipótesis colinérgica (Documento 1 No de Patente) o un nuevo fármaco basado en la hipótesis de la cascada amiloide (Documento 2 No de Patente) .

Entre ellos, la hipótesis colinérgica se basa en el hecho de que la actividad de la acetilcolina sintetasa se reduce de manera específica en el córtex cerebral de los pacientes con demencia de tipo Alzheimer y la hipótesis está asociada a una perspectiva de que el enriquecimiento de la cantidad de acetilcolina por cualquier medio conducirá al tratamiento. Como agente terapéutico basado en esta hipótesis, se ha creado hidrocloruro de donepezilo que presenta una actividad inhibidora frente a la acetilcolinesterasa, una enzima que degrada la acetilcolina y está produciendo ciertos efectos. Sin embargo, como el fármaco basado en la hipótesis colinérgica está fijado como objetivo para el refuerzo de circuitos neurales, hay límites en la eficacia del fármaco con respecto al hecho de que las neuronas siguen deteriorándose, junto con la evolución de la enfermedad.

Por otra parte, la hipótesis de la cascada amiloide se asocia con una perspectiva de que la agregación y deposición de β–amiloide ocasiona cambios en las neurofibrillas, causando finalmente la muerte de las neuronas y la prevención de la deposición de β-amiloide conducirá al tratamiento. Como fármaco terapéutico basado en esta hipótesis, se prevé el desarrollo de un inhibidor contra !-secretasa, una vacuna y similar, pero debido a los problemas de efectos secundarios adversos, la comercialización del mismo aún no se ha conseguido (Documento 3 No de Patente) .

Como otra solución, basada en el informe de datos epidemiológicos que muestran que los pacientes que toman un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (de ahora en adelante, también se puede referir como una estatina) , que es un agente terapéutico para hiperlipidemia, presentan una baja tasa de morbilidad para demencia de tipo Alzheimer (Documento 4 No de Patente) o el hallazgo de que las estatinas disminuyen la producción de β-amiloide, se ha indicado una posibilidad de utilizar estatinas como agente terapéutico para demencia de tipo Alzheimer (Documentos 1 a 8 de Patente) . También se ha indicado que las estatinas presentan una acción inhibidora contra la formación de complejos activos de !-secretasa (Documento 9 de Patente) .

Se encuentran los siguientes informes con respecto a la acción de los fármacos ya mencionados sobre la muerte de las neuronas. Específicamente, se sabe que el hidrocloruro de donepezilo presenta una acción protectora contra la neurotoxicidad de β-amiloide o ácido glutámico (Documentos 5 y 6 No de Patente) o una acción protectora de las neuronas en un modelo isquémico (Documento 7 No de Patente) . Sin embargo, todos éstos representan resultados obtenidos in vitro y puesto que la concentración que presenta una acción protectora de los nervios requiere una dosis mayor que la concentración que presenta una acción inhibidora de la acetilcolinesterasa, no es seguro en cuanto a si se manifiesta la acción protectora de las neuronas en pacientes a los que se administra el fármaco o no.

Además, en el caso de las estatinas, se indica que una estatina suprime un aumento en el tamaño del infarto

cerebral en un modelo animal de isquemia cerebral transitoria (Documento 8 No de Patente) y se sabe que una estatina presenta una acción protectora de las neuronas por una acción supresora sobre la reducción de la superóxido dismutasa (Documento 9 No de Patente) .

También se conoce un informe de que se asocian un inhibidor de la acetilcolinesterasa tal como hidrocloruro de

donepezilo y una estatina y se aplican a una demencia de tipo Alzheimer (Documento 10 de Patente) . Sin embargo, este documento no presenta ningún dato específico y no es seguro de manera específica qué combinación de fármacos sería óptima. Además de eso, hay resultados clínicos conocidos, obtenidos por el uso de galantamina, que es un inhibidor de la acetilcolinesterasa y una estatina en asociación y se señala que en el caso de tratamiento asociado, el riesgo de efectos secundarios adversos aumenta en comparación con el caso de tratamiento con un

único fármaco (Documento 11 de Patente) . Sin embargo, no se indica que el hidrocloruro de donepezilo presente una acción protectora de los nervios contra la isquemia cerebral transitoria.

Entre la técnica anterior adicional, la patente internacional WO 2007/088705 A1 desvela un remedio para diabéticos caracterizado por contener pitavastatina o su derivado y enalapril o su sal.

Entre la técnica anterior adicional, Miida et al., Pharmacol. Ther., 113: 378-393 resumen ensayos clínicos que examinan los efectos preventivos del tratamiento con estatina sobre la apoplejía y la demencia.

Por otra parte, Roman et al., European Neuropsychopharmacology, 16 (4) : S481-S482, 2.006 informan sobre la 25 eficacia y la seguridad de donezepilo en la demencia vascular discutiendo resultados del mayor estudio de doble ciego en pacientes con demencia vascular.

Entre la técnica anterior adicional, Tounai et al., Metab Brain Dis, 22: 89-104, 2.007 indican el efecto de la pitavastatina en un estudio inmunohistoquímico sobre la distribución de NF-KB y p53 en hipocampo de jerbos 30 después de isquemia cerebral transitoria.

Por otra parte, Kumagai et al., J. Neural. Transm. 111: 1.103-1.120, 2.004 señalan que la pitavastatina, como un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, reduce el daño del hipocampo después de isquemia cerebral transitoria en jerbos.

Como se ha discutido hasta ahora, un fármaco que presenta de manera satisfactoria acción inhibidora de la muerte de las neuronas eficaz contra enfermedades demenciales incluyendo demencia de tipo Alzheimer, aún no existe, y se desea proporcionar dicho fármaco. Además, un fármaco con una acción inhibidora de la muerte de las neuronas eficaz también es útil como agente profiláctico contra... [Seguir leyendo]

1. Un inhibidor de la muerte de las neuronas que comprende una pitavastatina y Donepezilo o una sal del mismo en

asociación. 5

2. El inhibidor de la muerte de las neuronas según la reivindicación 1, en el que la pitavastatina es pitavastatina cálcica.

3. El inhibidor de la muerte de las neuronas según la reivindicación 1 ó 2, en el que la sal de Donepezilo es 10 Hidrocloruro de donepezilo.

4. El inhibidor de la muerte de las neuronas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que una preparación que contiene una pitavastatina y una preparación que contiene Donepezilo o una sal del mismo, se usan en asociación.

5. El inhibidor de la muerte de las neuronas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso como agente profiláctico y/o terapéutico para una enfermedad demencial.

6. El inhibidor de la muerte de las neuronas para uso según la reivindicación 5, en el que el agente profiláctico y/o 20 terapéutico para una enfermedad demencial es un inhibidor de la evolución de una enfermedad demencial.

7. El inhibidor de la muerte de las neuronas para uso según la reivindicación 5 ó 6, en el que la enfermedad demencial es demencia vascular o demencia degenerativa.

8. El inhibidor de la muerte de las neuronas para uso según la reivindicación 7, en el que la demencia degenerativa es demencia de tipo Alzheimer.

9. El inhibidor de la muerte de las neuronas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso como

agente profiláctico y/o terapéutico para infarto cerebral. 30

10. El inhibidor de la muerte de las neuronas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso según la reivindicación 9, en el que el agente profiláctico y/o terapéutico para infarto cerebral es un agente profiláctico contra la reaparición de infarto cerebral.