FORMULACIONES PARA ADMINISTRACIÓN POR INHALADORES PRESURIZADOS DE DOSIS PRECISAS QUE COMPRENDEN UN ACEITE ESENCIAL COMO ESTABILIZADOR DE LA SUSPENSIÓN.

Un inhalador presurizado de dosis precisas que comprende una composición que contiene un propulsor líquido de hidrofluoroalcano farmacéuticamente aceptable,

un fármaco que ha de ser administrado e los pulmones que es insoluble en el hidrofluoroalcano líquido, en forma de partículas, y un estabilizador de suspensión que es un aceite esencial farmacéuticamente aceptable que es miscible con el líquido de hidrofluoroalcano a temperatura ambiente; en donde el fármaco es un compuesto que es soluble en agua, que tiene una solubilidad en agua de más de 0,1 mg/ml; en donde el fármaco es un péptido, una proteína o un ácido nucleico; en donde las partículas tienen un diámetro medio en el intervalo de 0,2 a 20 µm; y en donde la relación en volumen de estabilizador a hidrofluoroalcano está en el intervalo de 1:100 a 1:2

Formulaciones para administración por inhaladores presurizados de dosis precisas que comprenden un aceite esencial como estabilizador de la suspensión.

La presente invención se refiere a composiciones que son adecuadas para administrar a seres humanos o animales por inhaladores presurizados de dosis precisas. Las composiciones incluyen un propulsor en el cual está en suspensión un agente activo que incluye además un estabilizador de suspensión.

Los inhaladores presurizados de dosis precisas (abreviadamente PMDl por la expresión inglesa Pressurized metered dosis inhalers) permiten la administración de una dosis predeterminada de una composición a partir de dispositivo similar a un aerosol. En el interior del recipiente presurizado está un propulsor, bajo presión en forma de un líquido. El propulsor pone en suspensión el agente activo durante la administración desde el dispositivo, y lo evapora en cierta extensión antes de que el agente activo llegue a la garganta. El agente activo es generalmente insoluble en el líquido propulsor y como tal está en forma de partículas en suspensión en el líquido.

Para que una dosis expulsada del PMDI contenga una dosis apropiada del ingrediente activo, es crucial para el agente activo que esté establemente suspendido en el líquido. Se ha sugerido que las partículas pueden estar revestidas con tensioactivo de modo que estabilicen la suspensión. Sin embargo muchos de los tensioactivos tradicional y farmacéuticamente aceptables que se usan actualmente son insolubles en los líquidos usados como propulsores en los PMDI. Ha sido necesario usar un co-disolvente que es miscible con el propulsor y disuelve el tensioactivo. Sería deseable evitar la necesidad de co-disolventes y evitar la presencia de dichos tensioactivos.

El documento WO-A-9640089 describe una composición farmacéutica para administración de aerosol que comprende un medicamento, un propulsor de alcano halogenado y un aceite vegetal insaturado de C16+ biocompatible en un método para preparar dichas composiciones. Se impide la aglomeración no deseada del medicamento sin el uso de tensioactivos, coloides protectores o co-disolventes por la incorporación del aceite vegetal.

El documento EP-A-1166774 describe el uso de un aceite aromatizante en una formulación farmacéutica de aerosol. El aceite aromatizante, así como los sabores desagradables enmascarantes de las composiciones sublinguales, actúa como lubricante de la válvula del dispositivo dispersante usado para administrar dicha formulación. Preferiblemente el aceite aromatizante es un aceite volátil y también actúa como potenciador de la penetración. Un ejemplo es el aceite de hierbabuena que se usa junto con etanol, el vehículo de un agente activo especificado.

El documento EP-A-0372777 describe una composición farmacéutica para administración de aerosol por ejemplo, por inhalación, que comprende un medicamento, 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano (HFA 134a) , un agente tensioactivo y al menos un compuesto que tiene una polaridad superior a la del 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano, tal como un alcohol, un hidrocarburo u otro propulsor. Los ejemplos usan etanol y n-pentano como el aditivo y los ejemplos de trabajo incluyen también tensioactivo.

EP-A-1219293 describe una composición farmacéutica para administración de aerosol que comprende un medicamento, un hidrofluoroalcano, un co-disolvente y un componente de baja volatilidad. El componente de baja volatilidad aumenta el diámetro aerodinámico medio y mediano, de las partículas de aerosol por activación del inhalador. El co-disolvente es generalmente etanol o un glicol. El componente de baja volatilidad puede ser un aceite vegetal, un ácido graso, un polietilenglicol o glicerol.

El documento US5502076 describe el uso de acetato de vitamina E, triésteres enlazados al C3, glicerina, t-butanol, y glicoles de aceite/polietileno transesterificados como agentes dispersantes eficaces para uso con hidrofluoroalcanos, para uso en inhaladores de dosis precisas.

El documento US-A-6123924 describe una composición para inhalación en aerosol presurizada que comprende un hidrofluoroalcano licuado, un medicamento en polvo dispersable para formar una suspensión en el hidrofluoroalcano y polivinilpirrolidona como estabilizador. Las composiciones comprenden adicionalmente lubricantes politetoxilados para la válvula y excipientes aromatizantes, tales como aceite de menta y mentol y generalmente también etanol y/o propanol que aumentan la solubilidad del polímero.

El documento WO-A-9111173 describe una composición para aerosol presurizada que comprende un propulsor hidrofluorocarbonado que sustancialmente no contiene disolvente hidrofluorocarbonado, teniendo dispersado en ella un medicamento y un tensioactivo fluorado.

El documento WO-A-9104011 describe un aerosol para dispensación de polvo que comprende un medicamento revestido con un un agente dispersante tensioactivo no perfluorado puesto en suspensión en un propulsor de aerosol en el cual es sustancialmente insoluble el agente dispersante tensioactivo no perfluorado. El agente dispersante puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de maíz, de oliva, de semilla de algodón o de semilla de girasol.

Los propulsores farmacéuticamente aceptables usados en PMDl son los hidrofluoroalcanos 227 y 134a.

Muchos aceites esenciales son útiles como excipientes farmacéuticamente aceptables para una gama de composiciones farmacéuticas. Los aceites esenciales por si mismos pueden tener propiedades terapéuticas útiles. Los aceites esenciales pueden tener utilidad en composiciones que son inhaladas ya sea a través de la nariz o ya sea a través de la boca. Sin embargo, que sepan los inventores no ha sido descrito el uso de aceites esenciales como un estabilizador de suspensión para un fármaco en un inhalador presurizado de dosis precisas.

De acuerdo con un aspecto de la invención se proporciona un nuevo inhalador de dosis precisas que contiene una composición que comprende un propulsor líquido de hidrofluoroalcano farmacéuticamente aceptable, un fármaco que ha de ser administrado a los pulmones, el cual es insoluble en el propulsor y que está en forma de partículas suspendida en el propulsor y una cantidad eficaz como agente de suspensión del fármaco de un aceite esencial farmacéuticamente aceptable que es miscible con el propulsor.

En otro aspecto de la invención se proporciona un nuevo uso de un aceite esencial farmacéuticamente aceptable para estabilizar en un PMDI una suspensión de un fármaco en partículas en un líquido farmacéuticamente aceptable en el cual el fármaco es insoluble y en el cual es miscible el aceite esencial.

En otro aspecto de la invención se proporciona un nuevo uso de una combinación de un líquido de hidrofluoroalcano farmacéuticamente aceptable, un fármaco y un aceite esencial farmacéuticamente aceptable en la fabricación de una composición para administración a los pulmones de un sujeto animal vía inhalación, en donde el fármaco está en forma de partículas en la composición, las partículas del fármaco están suspendidas en el líquido de hidrofluoroalcano, el aceite esencial es miscible con el hidrofluoroalcano y la suspensión está estabilizada por el aceite esencial.

El líquido de hidrofluoroalcano de la composición se selecciona preferiblemente de hidrofluoroalcano 227 y 134a.

El aceite esencial no tóxico usado en la composición de la invención se puede definir generalmente como un líquido que es sustancialmente inmiscible con el agua a temperatura ambiente, y es un líquido a temperatura ambiente. Los aceites esenciales son aceites volátiles constituidos principalmente de hidrocarburos mono- y sesquiterpénicos y sus derivados oxigenados. Son productos de destilación, extracción por exprimido o con disolvente de plantas, incluyendo flores, hojas, madera e hierbas, o pueden ser producidos sintéticamente. Dichos aceites esenciales cumplen con la Monografía Europea para Aceites Esenciales. El aceite puede estar constituido por un solo compuesto o ser una mezcla de compuestos. La expresión "aceites esenciales" se destina a incluir los siguientes ejemplos, aunque la invención no está limitada a estos ejemplos: aceites esenciales de baya de pimiento de Jamaica, esencia de ámbar, semilla de anís, árnica, bálsamo del Perú, albahaca, laurel, hoja de laurel, bergamota, palo de rosa (rosewood) , cayeputi, caléndula (marigold pot) , alcanfor blanco, carvi, cardamono, semilla de zanahoria, madera de cedro,... [Seguir leyendo]

1. Un inhalador presurizado de dosis precisas que comprende una composición que contiene un propulsor líquido de hidrofluoroalcano farmacéuticamente aceptable, un fármaco que ha de ser administrado e los pulmones que es insoluble en el hidrofluoroalcano líquido, en forma de partículas, y un estabilizador de suspensión que es un aceite esencial farmacéuticamente aceptable que es miscible con el líquido de hidrofluoroalcano a temperatura ambiente;

en donde el fármaco es un compuesto que es soluble en agua, que tiene una solubilidad en agua de más de 0, 1 mg/ml;

en donde el fármaco es un péptido, una proteína o un ácido nucleico;

en donde las partículas tienen un diámetro medio en el intervalo de 0, 2 a 20 μm; y en donde la relación en volumen de estabilizador a hidrofluoroalcano está en el intervalo de 1:100 a 1:2.

2. Un inhalador de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual las partículas que contienen fármaco comprenden también un agente protector sólido, preferiblemente un lioprotector, más preferiblemente un azúcar, más preferiblemente seleccionado de lactosa y trehalosa.

3. Un inhalador de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el cual el fármaco es una enzima, una hormona, siRNA o DNA, más preferiblemente insulina.

4. Un inhalador de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual el hidrofluoroalcano es HFA134a o HFA227.

5. Un inhalador de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual el aceite se selecciona de citral, mentol, aceite de eucalipto, cinamaldehído y cineol.

6. Un inhalador de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que tiene una concentración de fármaco en el intervalo de 0, 001 a 10 % p/p basado en la composición total.

7. Un método de producir un inhalador de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual fármaco está dispersado en el estabilizador de suspensión para formar una dispersión, y la dispersión se añade al hidrofluoroalcano para formar una suspensión, la suspensión se coloca en un recipiente y el recipiente se cierra de tal modo que su contenido está presurizado a temperatura ambiente.

8. Un método de acuerdo con la reivindicación 7, en el cual el fármaco es soluble en el estabilizador de suspensión en una extensión de no más de 0, 1 mg/ml y se dispersa en la forma de partículas en el estabilizador de suspensión para formar una suspensión de las partículas en el estabilizador de suspensión, y la suspensión se combina con el hidrofluoroalcano.

9. Un método de acuerdo con la reivindicación 8, en el cual las partículas contienen un agente protector como el definido en la reivindicación 2.

10. Un método de acuerdo con la reivindicación 9, que comprende las etapas preliminares de: formar una solución acuosa de fármaco y agente protector; formar una emulsión de agua en aceite de la solución acuosa de fármaco y agente protector en una fase oleosa continua; y secar la emulsión para formar partículas, preferiblemente por un proceso de secado por pulverización o liofilización.

11. Un método de acuerdo con la reivindicación 7, en el cual el fármaco es soluble en el estabilizador de suspensión a un nivel de al menos 0, 5 mg/ml, en donde el fármaco se disuelve el estabilizador de suspensión para formar una solución y la solución se combina con el hidrofluoroalcano, con lo cual se forma un precipitado de fármaco.

12. Un método de acuerdo con la reivindicación 7, en el cual la dispersión y el hidrofluoroalcano se mezclan bajo presión en un recipiente que se cierra subsiguientemente para formar un inhalador presurizado de dosis precisas.

13. Un uso de un aceite esencial farmacéuticamente aceptable para estabilizar en un PMDI una suspensión de un fármaco en partículas en un líquido de hidrofluoroalcano farmacéuticamente aceptable en el cual el fármaco es insoluble y con el cual el aceite esencial es miscible y en donde las partículas tienen un diámetro medio en el intervalo de 0, 2 a 20 μm.

14. El uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el fármaco es un compuesto que es soluble en agua, que tiene una solubilidad en agua de más de 0, 1 mg/ml; en donde el fármaco es un péptido, una proteína o un ácido nucleico; y en donde la relación en volumen de estabilizador a hidrofluoroalcano está en el intervalo de 1:100 a 1:2.

15. El método de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 12, o el uso de la reivindicación 13 o 14, que comprende además el (los) aspecto (s) de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6.