Una dosis unitaria de 0,5 ml de una disolución farmacéutica acuosa que contiene en disolución 20 mg deacetato de glatirámero y 20 mg de manitol.

Formulación de volumen reducido de acetato de glatirámero y procedimientos de administración A lo largo de esta solicitud se hace referencia a diversas publicaciones mediante números arábigos entre paréntesis. La cita completa de la referencia correspondiente aparece al final de la memoria descriptiva, antes de las 5 reivindicaciones.

Antecedentes de la invención

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica, debilitante del sistema nervioso central (SNC) con un curso o recidivante-remitente (RR) o progresivo que conduce al deterioro neurológico y la discapacidad. En el momento del diagnóstico inicial, la EMRR es la forma más común de la enfermedad (1) que se caracteriza por episodios agudos 10 impredecibles de disfunción neurológica (recidivas) , seguidos de una recuperación variable y periodos de estabilidad clínica. La gran mayoría de los pacientes con EMRR desarrollan en último término la enfermedad progresiva secundaria (PS) con o sin recidivas superpuestas. Alrededor del 15 % de los pacientes desarrollan un deterioro constante de su función neurológica desde el principio; esta forma se denomina EM progresiva primaria (PP) . También se considera que los pacientes que han experimentado un único acontecimiento clínico (síndrome clínicamente aislado o "SCA") y que muestran diseminación de lesiones en escáneres por resonancia magnética nuclear (RMN) subsiguientes de acuerdo con los criterios de McDonald tienen EM recidivante (2) .

Cada vez existen más pruebas de estudios de patofiosiología, patología, clínicos y de RMN de que el daño axonal y la inflamación asociada son característicos de la EM y pueden aparecer temprano en el curso de la enfermedad. Se cree que una confluencia de elementos debe estar presente para que se produzca la EM: predisposición genética, 20 desregulación inmunitaria y uno o más factores ambientales. Aunque la prevalencia varía considerablemente en todo el mundo, la EM es la causa más común de discapacidad neurológica crónica en adultos jóvenes (3, 4) . Anderson et al. calcularon que había aproximadamente 350.000 pacientes diagnosticados por médicos con EM en Estados Unidos en 1990 (aprox. 140 por 100.000 habitantes) (5) . Se calcula que aproximadamente 2, 5 millones de individuos están afectados en todo el mundo (6) . En general, se ha observado una tendencia hacia un prevalencia y una incidencia crecientes de la EM en todo el mundo, aunque los motivos de esta tendencia no se comprenden totalmente (5) .

Los enfoques de tratamiento actuales consisten en i) tratamiento de los síntomas ii) tratamiento de recidivas agudas con corticoesteroides y iii) tratamiento destinado a modificar el curso de la enfermedad. Los tratamientos aprobados actualmente se dirigen a los procesos inflamatorios de la enfermedad. Se considera que la mayoría de ellos actúan como inmunomoduladores, pero sus mecanismos de acción no se han elucidado completamente. También se usan agentes citotóxicos o inmunosupresores en algunos pacientes tras el fracaso de los tratamientos convencionales.

Inyección de acetato de glatirámero

El acetato de glatirámero (AG) es el principio activo del Copaxone®, un producto comercializado indicado para la reducción de la frecuencia de las recidivas en pacientes con EMRR. El acetato de glatirámero consiste en las sales de acetato de polipéptidos sintéticos que contienen cuatro aminoácidos naturales: L-ácido glutámico, L-alanina, Ltirosina y L-lisina. El peso molecular promedio del acetato de glatirámero es de entre 5.000 y 9.000 daltons. El medicamento comercializado, Copaxone®, contiene 20 mg de acetato de glatirámero y 40 mg de manitol en 1, 0 ml de agua para inyectables.

Aunque se ha investigado ampliamente, el mecanismo de acción del AG en seres humanos sigue siendo incierto y ha sido objeto de varias revisiones recientes (7, 8, 9, 10) . De acuerdo con los datos de farmacología clínicos y preclínicos acumulados en las últimas cuatro décadas de investigación, parece que el mecanismo de acción del AG se ocupa de los mecanismos patológicos principales que dirigen la EM, es decir, antiinflamación, remielinización y neuroprotección (prevención de pérdida axonal) (11) .

Los datos disponibles actualmente sugieren que, tras la inyección subcutánea (sc) , el AG se une a moléculas HLA

45 de clase II (DR) sobre células presentadoras de antígeno en los ganglios linfáticos. Como consecuencia, el AG puede bloquear la activación de linfocitos T que reaccionan con mielina o convertir estas células en anérgicas. Además, el AG induce linfocitos Th2 específicos de AG que atraviesan la barrera hematoencefálica (BHE) y producen la supresión inespecífica como resultado del reconocimiento cruzado de antígenos de mielina. Estas células segregan tanto citocinas antiinflamatorias como factores neurotróficos y, por lo tanto, inducen funciones tanto 50 antiinflamatorias como neuroprotectoras (12) .

La experiencia clínica con el AG consiste en la información obtenida a partir de ensayos clínicos completados y en curso y a partir de la experiencia posterior a su comercialización. El programa clínico incluye tres estudios a doble ciego, controlados con placebo en sujetos con EMRR tratados con 20 mg/día de AG (13, 14, 15) . Se observó una reducción significativa del número de recidivas, en comparación con el placebo. En el mayor estudio controlado, la 55 tasa de recidiva se redujo en un 32 % desde 1, 98 con placebo a 1, 34 con AG 20 mg. El AG 20 mg ha demostrado también efectos beneficiosos sobre el placebo en parámetros de RMN pertinentes a la EMRR. Se demostró un efecto significativo en la mediana acumulada del número de lesiones realzadas con Gd durante 9 meses de tratamiento (11 lesiones en el grupo de 20 mg en comparación con 17 lesiones bajo placebo) .

El programa clínico con AG también incluye un estudio a doble ciego en sujetos con EM crónica-progresiva (16) , un estudio a doble ciego controlado con placebo en pacientes progresivos primarios (17) , un estudio a doble ciego controlado con placebo en pacientes con SCA (20, 21) y numerosos estudios abiertos y de uso compasivo, principalmente en EMRR. El uso clínico del AG se ha revisado y publicado ampliamente en la bibliografía actual (18, 19, 22, 23) .

Los datos de seguridad acumulados para el AG en ensayos clínicos indican que el medicamento es seguro y se tolera bien. Sin embargo, una reacción denominada reacción inmediata posterior a la inyección (RIPI) que consiste en uno o más de los siguientes síntomas: vasodilatación, dolor torácico, disnea, palpitaciones o taquicardia se comunicó para el 31 % de los pacientes con AG frente al 13 % con placebo. Reacciones adversas adicionales comunicadas por pacientes tratados con AG 20 mg con una incidencia al menos un 2 % mayor que con placebo, fueron dolor, náuseas, ansiedad, erupción, dolor de espalda, escalofríos, edema facial, reacción local, linfoadenopatía, vómitos, aumento de peso, temblor, trastornos de la piel, trastorno ocular, candidiasis vaginal y atrofia del sitio de inyección.

En todos los ensayos clínicos, se observó que las reacciones en el sitio de inyección eran las reacciones adversas más frecuentes y las comunicaron la mayoría de los pacientes que recibieron AG. En estudios controlados, la proporción de pacientes que comunicaron estas reacciones, al menos una vez, fue mayor después del tratamiento con inyecciones de AG (70 %) que de placebo (37 %) . Las reacciones en el sitio de inyección más comunes comunicadas, que se comunicaron con más frecuencia en pacientes con AG frente a los tratados con placebo, fueron eritema, dolor, masas, prurito, edema, inflamación e hipersensibilidad.

La reducción del número y/o la intensidad de las reacciones en el sitio de inyección con el fin de promover el cumplimiento y mejorar la calidad de vida del paciente sigue siendo un problema con el tratamiento con AG. Sin embargo, para un medicamento compuesto por péptidos y cuyo mecanismo de acción no se entiende, los efectos de cualquier modificación no pueden predecirse fácilmente. Las modificaciones de la formulación puede afectar a la 25 eficacia de forma impredecible. Para acomodar una dosis requerida indicada en un volumen de inyección limitado, un fármaco de polipéptido debe administrarse a concentraciones altas. Esto, por sí solo, constituye un problema significativo cuando se trabaja con péptidos de solubilidad baja tales como el acetato de glatirámero, que se describe como "escasamente soluble" (27) . Además, las disoluciones de polipéptidos concentradas son propensas a presentar problemas... [Seguir leyendo]

1. Una dosis unitaria de 0, 5 ml de una disolución farmacéutica acuosa que contiene en disolución 20 mg de acetato de glatirámero y 20 mg de manitol.

2. La dosis unitaria de la reivindicación 1, en la que los 20 mg de acetato de glatirámero no forman agregados de 5 polipéptido en los 0, 5 ml de disolución farmacéutica acuosa.

3. La dosis unitaria de la reivindicación 1 o 2, en la que los 0, 5 ml de una disolución farmacéutica acuosa tienen un pH de 5, 5-7, 0.

4. La dosis unitaria de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 que está en una jeringuilla precargada.

5. La dosis unitaria de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para su uso en la reducción de la frecuencia de 10 recidivas en un paciente humano afectado de esclerosis múltiple recidivante, remitente (EMRR) .

6. La dosis unitaria de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para su uso en el tratamiento de un paciente humano que ha experimentado un primer episodio clínico coherente con la esclerosis múltiple y que se haya determinado que presenta riesgo de desarrollar esclerosis múltiple clínicamente definida (EMCD) .

7. La dosis unitaria de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, que tras la inyección subcutánea provoca un

dolor asociado con la inyección reducido con relación al dolor asociado con la inyección subcutánea de 1, 0 ml de una disolución farmacéutica acuosa de 20 mg de acetato de glatirámero y 40 mg manitol.

8. La dosis unitaria de la reivindicación 7, en la que el dolor es la valoración del dolor por la inyección total comunicada por el paciente en una escala analógica visual (EAV) producido inmediatamente después de la inyección.

9. La dosis unitaria de la reivindicación 8, en la que la valoración del dolor por la inyección total comunicada por el paciente se reduce aproximadamente en un 27 %.

10. La dosis unitaria de la reivindicación 7, en la que el dolor es la valoración del dolor por la inyección total comunicada por el paciente en una escala analógica visual (EAV) experimentado cinco minutos después de la inyección subcutánea.

11. La dosis unitaria de la reivindicación 10, en la que la valoración del dolor por la inyección total experimentado cinco minutos después de la inyección subcutánea comunicada por el paciente se reduce aproximadamente en un 31%.

12. La dosis unitaria de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, que después de la inyección subcutánea provoca un número total o una intensidad total de las reacciones locales en el sitio de inyección (RLSI) tras la inyección subcutánea reducidas con relación al número total o la intensidad total de las RLSI asociadas con la inyección subcutánea de 1, 0 ml de una disolución farmacéutica acuosa de 20 mg de acetato de glatirámero y 40 mg de manitol.

13. La dosis unitaria de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, que después de la inyección subcutánea provoca una puntuación de reacciones locales en el sitio de inyección (RLSI) a los cinco minutos diaria tras la inyección subcutánea reducida con relación a la puntuación de RLSI a los cinco minutos diaria asociada con la inyección subcutánea de 1, 0 ml de una disolución farmacéutica acuosa de 20 mg de acetato de glatirámero y 40 mg de manitol.

14. La dosis unitaria de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, que después de la inyección subcutánea provoca una puntuación de reacciones locales en el sitio de inyección (RLSI) a las 24 horas diaria tras la inyección subcutánea reducida con relación a la puntuación de RLSI a las 24 horas diaria asociada con la inyección subcutánea de 1, 0 ml de una disolución farmacéutica acuosa de 20 mg de acetato de glatirámero y 40 mg de manitol.

15. 15. La dosis unitaria de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, que es al menos tan eficaz como la inyección subcutánea de 1, 0 ml de una disolución farmacéutica acuosa de 20 mg de acetato de glatirámero y 40 45 mg manitol.

Posibilidades de diseño: Adición de una banda roja (preferida)

Posibilidad A -diseño básico con una banda roja, sin Overmould

Posibilidad B -diseño básico con Overmould y una banda roja

Figura 6

Instrucciones para el uso de un dispositivo de autoinyección para su uso con jeringuillas de 0, 5 ml.

PRECAUCIONES DE SEGURIDAD

IMPORTANTE: No utilice el "autoject2 para jeringuilla de vidrio" sin una jeringuilla o con una jeringuilla vacía, ya que puede dañarse la jeringuilla o el dispositivo. Dirija el "autoject2 para jeringuilla de vidrio" lejos de usted y de los demás mientras carga la jeringuilla.

INSTRUCCIONES DE USO

Para uso en un sólo paciente o individual solamente.

Para uso con jeringuilla de vidrio larga de 1 ml con una aguja fija de ½" (1, 27 cm) y capuchón para la aguja.

El "autoject2 para jeringuilla de vidrio" es un dispositivo de inyección automático para su uso con la jeringuilla de vidrio larga de 1 ml para la inyección subcutánea de fármacos aprobados.

Este prospecto contiene las instrucciones para el uso del "autoject2 para jeringuilla de vidrio". Para las instrucciones referentes al uso del fármaco, diríjase al folleto de información para el paciente del fármaco proporcionado con el medicamento.

Ajustador de profundidad Alojamiento de la jeringuilla Ventana indicadora con marcas rojas Cuerpo del inyector Ajusterur de Profondeur Corps bleu de la seringue Fenêtre de l'indicateur avec marques Corps de l'injecteur rouges Dispositivo para retirar la tapa Pistón amarillo/beige Botón de inicio azul Dispositif pour décapuchonner l'aiguille Piston jaune/beige Bouton bleu de déclenchement

Instrucciones para el uso de un dispositivo de autoinyección para su uso con jeringuillas de 0, 5 ml (cont.) .

Etapa 1: Ajuste de la profundidad.

Consulte con su médico para determinar su ajuste de profundidad de la aguja correcto, que debe hacerse antes de cargar o usar el "autoject2 para jeringuilla de vidrio".

1. Por ejemplo, para fijar la profundidad de penetración de la aguja en 6 mm, verifique en primer lugar que el dispositivo para retirar la tapa está unido totalmente al ajustar de profundidad (fig. 1) . Desenrosque el ajustador de profundidad usando el dispositivo para retirar la tapa (fig. 2) hasta que la marca 6 de la escala esté al nivel del final del alojamiento de la jeringuilla (fig. 3) . Cuanto menor sea el número mostrado en el ajustador de profundidad, más superficial será la profundidad de penetración.

2. Si su médico recomienda una profundidad de inyección diferente, enrosque el ajustador de profundidad más hacia dentro para aumentar la profundidad de penetración y desenrosque el ajustador de profundidad más hacia fuera para disminuir la profundidad de penetración.

Etapa 2: Carga y uso de su"autoject2 para jeringuilla de vidrio

1. Prepare una dosis del fármaco: siga las instrucciones que acompañan al medicamento

2. Desenroscar el alojamiento de la jeringuilla: desenrosque el alojamiento de la jeringuilla del cuerpo del inyector (fig. 4) .

3. Fijar la inyección automática. Sujete el inyector con una mano, asegurándose de que no toca el botón de inicio azul. Sujete con la otra mano el alojamiento de la jeringuilla con el dispositivo para retirar la tapa unido. Empuje el alojamiento de la jeringuilla directamente contra la pieza amarilla/beige del cuerpo del inyector como se muestra en la fig. 5a. Empújelo hacia dentro completamente hasta que encaje en su sitio (fig 5b) .

4. Preparar el dispositivo para la inyección.

Asegúrese de que el dispositivo para retirar la tapa está insertado totalmente en el ajustador de profundidad. Sitúe el alojamiento de la jeringuilla y el dispositivo para retirar la tapa sobre una superficie plana como se muestra en la fig. 6. Inserte la jeringuilla, con el extremo de la aguja en primer lugar en el alojamiento de la jeringuilla (fig. 7a) y empuje la jeringuilla hacia abajo firmemente hacia dentro del alojamiento de la jeringuilla hasta que perciba un click cuando encaje en su sitio (fig. 7b) .

NO USAR SI LA JERINGUILLA ESTÁ PARTIDA O ROTA.

Figura 7B

Alojamiento de la jeringuilla Cuerpo del inyector FIG 5a Corps de la seringue Corps de l'injecteur Dispositivo para retirar la tapa Dispositif pour décapuchonner l'aiguille Alojamiento de la jeringuilla Corps de la seringue Dispositivo para retirar la tapa. Dispositif pour décapuchonner l'aiguille Instrucciones para el uso de un dispositivo de autoinyección para su uso con jeringuillas de 0, 5 ml (cont.) .

Enrosque el alojamiento de la jeringuilla y el cuerpo del inyector juntos, poniendo cuidado en no tocar el botón de inicio azul (fig. 8) .

5. Seleccionar el sitio de inyección.

Seleccione el sitio de inyección siguiendo el consejo de su profesional sanitario.

Cuando esté listo para realizar la inyección, sujete el cuerpo del inyector con una mano.

Retire la tapa de la aguja tirando firmemente del dispositivo para retirar la tapa directamente hacia atrás (sin girarlo) desde el inyector con la otra mano (fig. 9) .

El dispositivo para retirar la tapa saldrá del alojamiento de la jeringuilla con la tapa de la aguja dentro (fig.10c) .

Déle la vuelta al dispositivo para retirar la tapa para liberar la tapa de la aguja (fig. 10b) . La tapa de la aguja tiene dos partes: una parte interior de goma gris/oscura cubierta por una parte exterior de plástico. Asegúrese de que ambas partes de la tapa de la aguja están intactas cuando la tapa caiga fuera del dispositivo para retirar la aguja. Si no se han retirado ambas partes de la aguja, desenrosque el alojamiento de la jeringuilla y el cuerpo del inyector, retire la jeringuilla y vuelva a empezar desde la instrucción número 4 con una jeringuilla nueva.

Deseche la tapa de la aguja.

Alojamiento de la jeringuilla Cuerpo del inyector Corps de la seringue Corps de l'injecteur Guarde el dispositivo para retirar la tapa para un uso posterior.

Conservez le dispositif pour décapuchonner l'aiguille pour usage ultérieur Compruebe de nuevo que el ajustador de profundidad está en la posición correcta. Limpie el sitio de inyección con una preparación de alcohol reciente y déjelo secar ala aire durante 60 segundos.

Asegurándose de que la ventana del indicador está visible, sitúe el "autoject2 para jeringuilla de vidrio" perpendicular a la piel y aplique una ligera presión, de manera que el cuerpo del inyector se mueva hacia el alojamiento de la jeringuilla.

Esto libera el cierre de seguridad, de manera que el botón de inyección puede presionarse (fig. 11) .

6. Inyectar el fármaco.

Presione el botón de inicio azul y observe la ventana del indicador. Siga sujetando el dispositivo contra la piel hasta que se complete la inyección (fig. 12) .

Los contenidos de la jeringuilla se inyectan automáticamente. La inyección se completa cuando aparecen las marcas rojas en la ventana y no se mueven (fig. 12, dibujo interior) . Esto debería llevar unos 10 segundos.

Cuando se complete la inyección debe retirar el dispositivo del sitio de inyección.

Asegúrese siempre de que se ha suministrado la dosis completa desde la jeringuilla. Presione con un algodón sobre el sitio de inyección durante unos segundos. No frote el sitio de inyección.

Figura 7C

Instrucciones para el uso de un dispositivo de autoinyección para su uso con jeringuillas de 0, 5 ml (cont.) .

7. Retirar y desechar la jeringuilla.

Después de su uso, desenrosque el alojamiento de la jeringuilla del cuerpo del inyector y separe ambos, lentamente.

Sujete el alojamiento de la jeringuilla encima de la zona superior abierta de unrecipiente de paredes rígidas e invierta el alojamiento de la jeringuilla, permitiendo que la jeringuilla salga y caiga dentro del recipiente de paredes rígidas.

8. Limpiar su "autoject2 para jeringuilla de vidrio".

Después de cada uso, los componentes externos y el interior del alojamiento de la jeringuilla del "autoject2 para jeringuilla de vidrio" deberían limpiarse pasando un paño húmedo limpio o una toallita con alcohol.

No lo sumerja en agua.

9. Guardar el "autoject2 para jeringuilla de vidrio" de forma segura.

Vuelva a unir el alojamiento de la jeringuilla y el cuerpo del inyector.

Vuelva a insertar el dispositivo para retirar la tapa en el ajustador de profundidad.

Guarde su "autoject2 para jeringuilla de vidrio" de forma segura en el estuche de nailon proporcionado.

En el caso improbable de que el "autoject2 para jeringuilla de vidrio" falle, devuélvalo por favor a su proveedor.

Figura 7D

Empaquetado para un dispositivo de autoinyección para su uso con una jeringuilla de 0, 5 ml.

para jeringuilla de vidriopour seringue en verre sólo en EE. UU.

TOTALMENTE AUTOMÁTICO

ENTIÈREMENT AUTOMATIQUE

Al tocar un botón, el "autoject2 para jeringuilla de vidrio" inserta automáticamente la aguja y suministra por vía subcutánea el medicamento. En appuyant sur un bouton, "autoject2 pour seringue en verre" insère automatiquement l'aiguille et administre pour voie sous

coutanée le médicament.

CIERRE DE SEGUIRIDAD INCORPORADO DISPOSITIF DE SÛRETÉ INCORPORÉ

El cierre de seguridad evita que el "autoject para jeringuilla de vidrio" se descargue accidentalmente. Le dispositif de sûreté empêche "autoject2 pour seringue en verre" de se décharger accidentellement.

AJUSTE DE LA PROFUNDIDAD ADAPTADO

AJUSTEMENT PERSONNALISÉ DE LA

PROFONDEUR

Los ajustadores de la profundidad fáciles de usar le permiten adaptar las profundidades de penetración de la aguja. L'ajusteur de la profondeur facile à utiliser vous permet de personnaliser la profondeur de pénétration de l'aiguille.

RETIRADA DE LA AGUJA SEGURA

DISPOSITIFS SÛR POUR DÉCAPUCHONNER L'AIGUILLE

La característica de retirada de la tapa de la aguja garantiza que la aguja está oculta antes de la inyección. La caractéristique du dispositif pour décapuchonner l'aiguille permet de cacher l'aiguille avant l'injection.

● Auto nyección sencilla

● Fáci de cargar fáci de usar

sólo en EE. UU.

para jeringuilla de vidrio ● ncluye estuche para guardar oy transportar o de forma segura.

para jeringuilla de vidrio pour seringue en verre La autoinyección simplificada Contenidos Contenu 1 Dispositivode inyección

automático Dispositifautomatiqued'injection 1 Dispositivo pararetirar la tapa extra Dispositif pourDécapuchonnerl'aiguille 1 Juego de instrucciones Mode d'emploi 1 Estuche de nailon Étui de nylon sólo en EE. UU.

● S mp f e auto nject on

● Faci e à charger et à ut ser

● Comprend un étui faci tant e rangement et le transport

sólo en EE. UU.

Figura 8